本发明专利技术公开了RPAK/咪唑啉/RGD三元缀合物及其制备方法和用途。本发明专利技术以L-Lys作为连接臂，将l，3-二氧基-2-[(4-氧乙酸)苯基]-4，4，5，5-四甲基咪唑啉、具有溶血栓作用的RPAK四肽和具有抗血栓作用的RGD四肽连接在一起得到式I所示的集跨血脑屏障、溶血栓和清除NO三种作用于一体的RPAK/咪唑啉/RGD三元缀合物。本发明专利技术RPAK/咪唑啉/RGD三元缀合物具有较高的清除NO自由基活性、优异的溶血栓活性和抗血栓活性。体内抗中风活性证明，本发明专利技术RPAK/咪唑啉/RGD三元缀合物可以有效保护中风大鼠的神经功能，降低中风大鼠大脑梗死体积，具抗中风活性，可作为治疗脑梗塞的临床药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及三元缀合物，尤其涉及由1-(4-氧乙酰基-苯基)-3，3，4，4-四甲基-咪唑啉、RPAK三肽和RGD四肽通过L-Lys连接在一起得到的三元缀合物，本专利技术还涉及该三元缀合物的制备方法，本专利技术进一步涉及该三元缀合物在清除NO、抗血栓、溶血栓和脑梗塞治疗中的医药用途，属于RPAK/咪唑啉/RGD三元缀合物及其医药用途领域。
技术介绍
在全球范围内，血栓性疾病的发病率和死亡率都居首位。冠状动脉血栓，导致心梗。脑血管栓塞，导致脑梗。心梗患者既可以静脉注射溶栓药物，也可以施以搭桥手术。必须指出，给心梗患者静脉注射溶栓药物的正面结果是缺血再灌注。由于缺血再灌注过程中产生大量NO自由基，所以溶栓过程与心肌损伤及患者死亡相联系。这是目前溶栓治疗心梗的严重问题。目前，脑梗治疗面临的问题更复杂。例如现有溶栓药物都不能有效地跨过血 脑屏障，以至于静脉注射溶栓药物对脑梗患者的疗效极其有限。又例如目前还没有适宜的手术可以救治脑梗患者。同样，给脑梗患者静脉注射溶栓药物即使有正面结果，缺血再灌注过程中也会产生大量NO自由基，使溶栓过程与脑组织损伤及患者死亡相联系。这是目前溶栓治疗脑梗的严重问题。因此，专利技术即可有效地跨过血脑屏障，又可有效溶栓，还可有效清除缺血再灌注过程中产生的NO自由基的药物对脑梗治疗至关重要。
技术实现思路
本专利技术目的之一是提供RPAK/咪唑啉/RGD三元缀合物；本专利技术目的之二是提供一种RPAK/咪唑啉/RGD三元缀合物的制备方法；本专利技术目的之三是提供RPAK/咪唑啉/RGD三元缀合物的医药用途。本专利技术的上述目的是通过以下技术方案来实现的一种RPAK/咪唑啉/RGD三元缀合物，其结构式为式I所示权利要求1.式I所示的化合物2.一种制备权利要求I所述化合物的方法，包括以下步骤 (1)制备1，3_二氧基-2-(4-氧乙酸基-苯基)-4，4，5，5_四甲基咪唑啉； (2)制备I，3-二氧基-2--4，4，5，5-四甲基咪唑啉；(3)制备HCl ·Arg(NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl, HCl · Arg(NO2) -Gly-Asp (OBzI)-Val-Obzl 或 HCl · Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Phe-Obzl ；(4)制备Boc-Arg (NO2)-Pro-Ala-Lys (Z)； (5)将Boc-Arg (NO2)-Pro-Ala-Lys (Z)连接到 1，3_ 二氧基 _2__4，4，5，5_四甲基咪唑啉的赖氨酸上得到I，3-二氧基-2-{4’-氧乙酰基 _{Νω_ -Lys}苯基}-4，4，5，5-四甲基咪唑啉；(6)将HCl*Arg(NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl,HCl *Arg(NO2) -Gly-Asp (OBzl)-Val-Obzl 或 HCl *Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Phe-Obzl 分别与 1,3-二氧基-2-{4，-氧乙酸基-{Νω- -Lys}苯基} _4，4，5，5_ 四甲基咪唑啉相缀合分别得到 I，3-二氧基-2-{4，-氧乙酸基-{Νω--Lys-Arg(NO2)-Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl}苯基} _4，4，5，5-四甲基咪唑啉，1，3-二氧基-2- {4，-氧乙酸基 _{Νω_-Lys-Arg(NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl}苯基} -4，4，5，5-四甲基咪唑啉或I，3- 二氧基-2- {4’ -氧乙酰基-{Νω - -Lys-Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Phe-OBzl}苯基}-4,4, 5,5-四甲基咪唑琳； (J)将步骤(6)所制备的化合物脱去保护基，得到式I所示的化合物。3.权利要求I所述化合物在制备抗血栓药物中的用途。4.权利要求I所述化合物在制备溶血栓药物中的用途。5.权利要求I所述化合物在制备清除NO自由基药物中的用途。6.权利要求I所述化合物在制备治疗中风或脑梗药物中的用途。7.—种抗血栓药物组合物，其特征在于由治疗上有效量的权利要求I所述化合物和药学上可接受的辅料组成。8.—种溶血栓药物组合物，其特征在于由治疗上有效量的权利要求I所述化合物和药学上可接受的辅料组成。9.一种清除NO自由基的药物组合物，其特征在于由治疗上有效量的权利要求I所述化合物和药学上可接受的辅料组成。10.一种治疗中风或脑梗的药物组合物，其特征在于由治疗上有效量的权利要求I所述化合物和药学上可接受的辅料组成。全文摘要本专利技术公开了RPAK/咪唑啉/RGD三元缀合物及其制备方法和用途。本专利技术以L-Lys作为连接臂，将l，3-二氧基-2--4，4，5，5-四甲基咪唑啉、具有溶血栓作用的RPAK四肽和具有抗血栓作用的RGD四肽连接在一起得到式I所示的集跨血脑屏障、溶血栓和清除NO三种作用于一体的RPAK/咪唑啉/RGD三元缀合物。本专利技术RPAK/咪唑啉/RGD三元缀合物具有较高的清除NO自由基活性、优异的溶血栓活性和抗血栓活性。体内抗中风活性证明，本专利技术RPAK/咪唑啉/RGD三元缀合物可以有效保护中风大鼠的神经功能，降低中风大鼠大脑梗死体积，具抗中风活性，可作为治疗脑梗塞的临床药物。文档编号C07K7/06GK102898506SQ20121032395公开日2013年1月30日 申请日期2012年9月5日 优先权日2012年9月5日专利技术者彭师奇, 赵明, 蒋雪云 申请人:永光制药有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I所示的化合物：其中，aa选自丝氨酸、缬氨酸或苯丙氨酸；R代表精氨酸；G代表甘氨酸；D代表天冬氨酸；K代表赖氨酸；A代表丙氨酸；P代表脯氨酸。FSA00000773221700011.tif
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，蒋雪云，
申请(专利权)人：永光制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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