GPR119激动剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了GPR119激动剂，其结构式如通式(I)所示。本发明专利技术还提供施用治疗有效剂量的通式(I)所示任一种化合物及其药学可接受的盐治疗以GPR119为治疗靶点的疾病的方法以及施用有效剂量的通式(I)所示任一种化合物及其药学可接受的盐治疗或预防代谢失调以及肥胖的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，特别涉及GPR119激动剂及其应用。
技术介绍
糖尿病日益严重地威胁着人类的健康。在当今美国，大约有1600万人正在忍受着糖尿病带来的痛苦。—型糖尿病也被称为胰岛素依赖型糖尿病，属于自身免疫性疾病。它是由于能产生胰岛素的胰腺胰岛β细胞被自身免疫系统破坏而引起的，目前 世界上对此病并没有治愈方法，因此患者必须接受胰岛素注射治疗。倘若不注射胰岛素，细胞将无法吸收葡萄糖获取能量。一型糖尿病的相关症状通常出现于儿童期及青少年期。由于病程通常较急，病症明显，会促使患者主动寻求医疗手段的帮助。二型糖尿病也被称为非胰岛素依赖型糖尿病，表现为患者缺乏足够的能力控制自身血糖水平。二型糖尿病其是由胰岛素分泌不足或者胰岛素抵抗(指身体组织不能恰当地对体内分泌的胰岛素作出响应)引起的，也就是说二型糖尿病患者要么是自身分泌的胰岛素不够多，要么是不能有效地使用自身分泌的胰岛素。很多因素都可以导致胰岛素抵抗的出现和发展，包括遗传、肥胖、高龄和长期高血糖等。尽管二型糖尿病可能出现在各个年龄段，但普遍发生在成年人身上，所以有时它也被叫做成年型糖尿病。然而值得注意的是，近年来二型糖尿病的发病率在儿童群体中攀升。在糖尿病患者身上，血液和尿液里葡萄糖的含量升高，导致多尿、口渴、饥饿，以及脂肪和蛋白质代谢等一系列问题。如果不加以诊治，糖尿病会引起失明、坏疽，乃至肾衰竭和心脏病等各种危及生命的并发症。二型糖尿病患者大约占糖尿病患者总数的90-95%。在当今西方社会，约有6%的成年人患有二型糖尿病，在美国每年导致193，000人的死亡，在所有死亡原因中居第七位。在世界范围内，超过I. 5亿人受到2型糖尿病的困扰，而这一数字预计在2025年翻番。尽管某些人是因为遗传的因素而易患糖尿病，目前病例的攀升主要是由久坐的生活方式、高热量饮食，以及发达国家中普遍的肥胖所导致。大概80%的二型糖尿病患者是显著超重的。现在患上此病的年轻人正日益增多。目前二型糖尿病在国际上已经被公认为在21世纪对人类健康的重大威胁之一。目前，人们对二型糖尿病有程度不同的治疗方案。最基本的方案是饮食和锻炼的结合，在此基础上也可以配合药物治疗。目前治疗糖尿病的所用的药物，除了胰岛素外，具体来说还有以下几种胰岛素促分泌剂，譬如磺脲类药物，它能提高胰腺细胞分泌胰岛素的量；降血糖药，譬如metformin，它能降低肝脏产出葡萄糖的量；过氧化物酶增殖体活化受体-Y (PPAR-Y)激动剂，譬如格列酮类药物，它能增强胰岛素的作用；还有α-糖苷酶抑制剂，它能阻碍肠内葡萄糖的产出。然而，现有的治疗药物还有一些不足的方面，包括低血糖的副作用，体重增加，耐药性的出现，胃肠道问题，以及水肿。大概49%的二型糖尿病患者需要口服药物治疗，大概40%的患者需要注射胰岛素并可能同时使用口服药物，然后大概10 %的患者会只使用饮食和锻炼来控制病情。为了能将新的更有效的疗法推向市场，目前有几个领域的研究正在进行。其方向主要包括减少肝糖的过量生产，增强胰岛素向细胞传递吸收葡萄糖信号的通路，增加受葡萄糖促进的肝脏β -细胞的胰岛素分泌，以及力图解决肥胖及伴随的脂肪代谢与积累方面的问题。GPRl 19是一个特别的革巴点，它是G蛋白偶联受体里rhodopsin家族中的一员。除了被称作“GPR119”外，它还有其它标识，包括但不限于RUP 3，Snorf25,19AJ，AXOR 20和PSI。GPR119主要表达于胰腺组织中的胰岛β细胞和PP细胞，以及肠道L细胞(分泌GLP-1)和K细胞。科学实验已经证实，激动GPR119能提高细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度，激发细胞内的刺激-分泌偶联，从而增加葡萄糖依赖性的 GLP-1 和膜岛素的分泌。参见 T. Soga et al. ,Biochemical and Biophysical Research Communications 326 (2005) 744-751，里面一些有关于GPRl 19的文献。最近也有科学报道，GPRl 19激动剂可减少人肠道L细胞的凋亡。在二型糖尿病患者身上里，尽管GLP-I的分泌量减少了，GLP-I对于β -细胞的活性依然保持，因此最近有很多针对GLP-I的研究。这些研究表明了 GLP-I除了能刺激机体葡萄糖依赖性地分泌胰岛素外，还有别的降血糖机制，这包括但不限于抑制餐后胰高血糖激素的分泌，降低吸收营养到血液中的速率，以及通过减少食量来帮助控制体重。研究结果表明，提高GLP-I分泌量的疗法能够适用于各种症状和失调，包括但不限于代谢紊乱、胃肠道紊乱、炎症、心理疾病、抑郁，以及神经精神疾病包括但不限于糖尿病(一型和二型)、代谢综合症、肥胖、食欲不振/过旺、消瘦、紧张、易怒、心肌缺血/再灌注损伤、老年痴呆症，以及其他中枢神经系统的疾病。然而，由于GLP-I会迅速地被蛋白酶DPP-IV降解，外源性GLP-I在临床治疗上的应用受到很大限制。据文献报导，有几种用来治疗二型糖尿病的GLP-I的类似物正处于开发阶段，它们都是经过修饰的多肽，比人自身分泌的GLP-I有更长的半衰期而活性类似。其中以BYETTA为商品名销售的药物是这类新药中第一个被FDA批准上市的。然而，这些类似物需要通过注射使用，这当然不及一个口服的能增加GLP-I分泌的药物更令人满意。市面上确有口服的DPP-IV抑制剂，它能减少GLP-I的降解从而提高GLP-I水平，譬如以JANUVIA为商品名投放到市场的sitagliptin。不过倘若有一个药物能同时作用于L-细胞和β-细胞，促进GLP-I和胰岛素的内源性分泌，对二型糖尿病的治疗会有更多益处，更有前途。本专利技术发现了一类GPR119的激动剂，它通过提高GIP，GLP-I和胰岛素的水平，从而在一定程度上提高机体对葡萄糖的处理能力。不仅如此，研究表明GPR119激动剂，例如本专利技术中的分子，能非葡萄糖依赖性地促进肠促胰岛素的分泌。多肽GIP和GLP-I都是肠促胰岛素，在过去的20年中，有大量的论文报导GIP和GLP-I具有多种多样的生理作用。例如见 Bojanowska, E. et al.，Med. Sci. Monit. , 2005, Aug 11(8) :RA271_8 ；Perry, T. etal.，Curr. Alzheimer Res. , 2005, July 2(3) :377-85 ;以及 Meier, J. J. et al.，DiabetesMetab. Res. Rev. ,2005, Mar-Apr ；21(2) :91-117 (每篇里面都有关于肠促胰岛素的背景材料)。当人体摄入营养物质后，肠内分泌细胞K和L细胞会分别分泌GIP和GLP-1。尽管控制GLP-I分泌的机制尚不清楚，进餐后短时间内GLP-I水平的迅速上升也许可以归因于GIP所参与的激素刺激的神经传导，例如见J. N. Roberge and P. L. Brubaker, Endocrinology133(1993)，pp. 233-240(相关文献见内)；而一段时间后GLP-I水平的持续上升也许是由小肠末梢和结肠里的营养物质对L-细胞的直接活化引起的。GIP和GLP-I是强效的促进剂，能增强身体对升高的血糖作出的反本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下列通式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，通式(I)X选自于N或CH；Y选自于O或NR9；n选自于1或2；m选自0，1或2；k选自0，1或2；其中m+k小于等于2；R1选自于氢，卤素，氰基，C5？8杂芳基，？S(O)wR6，？C(O)R6；其中C5？8杂芳基可被1？2个选自于卤素，氰基，C1？6烷基，卤素取代的C1？6烷基，C1？6烷氧基以及卤素取代的C1？6烷氧基所取代；其中，下标w选自于1或2；R2选自于氢，卤素，氰基，C1？6烷基，卤素取代的C1？6烷基，C1？6烷氧基，以及卤素取代的C1？6烷氧基；R3选自于氢，C1？6烷基，卤素取代的C1？6烷基以及C3？8环烷基；R4选自于氢，氰基，C1？6烷基，卤素取代的C1？6烷基，C1？6烷氧基？C1？6烷基，卤素取代的C1？6烷氧基？C1？6烷基，C5？10芳基，C5？10芳基？C1？6烷基，C5？8杂芳基，C5？8杂芳基？C1？6烷基，C3？8环烷基，C3？8环烷基？C1？6烷基，C3？8杂环烷基，C3？8杂环烷基？C1？6烷基，？S(O)wR6，？C(O)R6，？CO2R6，？CONR7R8，S(O)wNR7R8；其中，C3？8环烷基可被1？2个C1？6烷基及卤素取代的C1？6烷基取代；其中，C5？10芳基和C5？8杂芳基可被1？2个选自于卤素，氰基，硝基，羟基，？NR7R8，C1？6烷基，卤素取代的C1？6烷基，C1？6烷氧基，卤素取代的C1？6烷氧基，C2？10烯基，C2？10炔基，C3？8环烷基，？S(O)wR6，？C(O)R6，？CO2R6，？CONR7R8，NR6CO2R6，？NR6S(O)wR6，？SR6以及S(O)wNR7R8等基团所取代；其中，下标w选自于1或2；R5选自于氢和C1？6烷基；R6选自于C1？6烷基，卤素取代的C1？6烷基，C5？10芳基，C5？8杂芳基，C3？8环烷基，C3？8杂环烷基以及C3？8杂环烷基？C1？6烷基；其中，C5？10芳基，C5？8杂芳基可被1？2个选自于卤素，氰基，C1？6烷基，卤素取代的C1？6烷基，C1？6烷氧基以及卤素取代的C1？6烷氧基所取代；其中，C3？8环烷基和C3？8杂环烷基可被1？2个C1？6烷基取代；R7和R8独立地选自于氢，C1？6烷基，卤素取代的C1？6烷基，C3？8环烷基，C5？10芳基以及C5？8杂芳基；R9选自于氢，C1？6烷基，卤素取代的C1？6烷基以及C3？8环烷基。FDA0000079446200000011.tif...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：文聖煥，苏衡，马龙，张波，周良，薛宝玉，王丹丹，陈冬梅，高畅，張永佶，金孟燮，
申请(专利权)人：北京韩美药品有限公司，韩美控股株式会社，
类型：发明
国别省市：