本发明专利技术提供的是具有抗增殖效果的化合物。还提供了调节多域蛋白活性的化合物，其中多域蛋白包含二聚臂和域内界限，例如EGFR，其中一个非限制的伸展构象是激活态，限制的构象是非活性状态，产生自动抑制的构型。还提供了鉴定这种化合物的方法和药效团。其它方面提供了治疗增殖疾病、障碍或病症，例如，与EGFR相关的那些疾病的方法或治疗法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向药物研发的方法和组合物相关申请的交叉引用 本申请要求美国临时申请系列61/292，776 (2010年I月6日申请)的优先权，本文以引证的方式结合其全部内容。引证序列表的结合 作为本公开一部分的序列表包括计算机可读形式，包括本专利技术的核苷酸和/或氨基酸序列。本文以引证的方式结合全部序列表的主题。 本专利技术的领域 本专利技术通常涉及用于治疗疾病的新化合物、制备这种化合物和其中间体的方法和鉴定用于准理性药物设计的先导分子的方法。本专利技术的背景 理性的药物研发是开发先导分子的过程，不是在发现目标活性分子的茫然的希望下随机筛网数以千计的分子，而是推断靶向的活性位点，并设计以合适方式与该位点相互作用的化学品。表皮生长因子受体(EGFR)是ErbB(HER)家族受体酪氨酸激酶(RTK)的成员，其调节细胞生长和分化，并与许多人类癌症有关。EGFR活化和二聚化在例如下列中讨论Burgess 等人(2003)Moledular Cell 12, 541-552 和 Ferguson 等人(2003)MolecularCell 11， 507-517。EGF通过诱导EGFR的胞外区的二聚化来活化它的受体。已经通过二硫键定位(MAPPING)以及X射线晶体结构的结果描述了 EGFR的活化。配体结合的sEGFR的晶体结构表明，二聚化是受体介导的，两个单独的配体分子存在于二聚体中。活化EGFR的二聚界面通过分子内部的相互作用而完全封闭，并且是自动被抑制的构型。为了活化受体，接触这种封闭界面的大的域重排必须伴有EGF结合，在这种结合中，EGF不会有助于EGFR 二聚体界面。EGFR机理与大部分其它受体酪氨酸激酶活化机理形成鲜明对照，在其它受体酪氨酸激酶活化机理中，结合的配体直接有助于受体二聚化界面，并且不会显著地改变受体酪氨酸激酶的胞外区的构象。EGFR包括四个子域1、II、III和IV。在EGFR的晶体结构中观察到的几乎所有的受体/受体接触是通过II域介导的。在二聚体的核心处，界面是凸出的环(EGFR的残基242-259)，其从每个II域的第二个Cl模块(模块5)伸出，并且伸过界面，主要与它的二聚化对的II域相互作用。这种II域环(其对ErbB受体是特异性的)是“二聚臂”。II域的二聚臂通过与IV域进行分子内部相互作用而完全封闭(即，自动抑制构型)。在包含侧链的二聚体中，从II域的第二个和第六个二硫键合的模块,有两个较小的相互作用位点。二聚体界面可以伸展到IV域。尽管两个受体分子彼此非常紧密地接近IV域的C端，但没有观察到明确的紧密界面。虽然EGF和TGF-α明显不会跨越(span) 二聚体界面,但每个配体同时接触相同EGFR分子中的两个独立的结合表面。结合的EGF或TGF-α分子在I和III域之间像个楔形。I和II域之间的关系基本上与IGF IR和活化sEGFR 二聚体中所看到的相同，表明配体结合不会极大地影响这两个域的相对取向。但在活化和未活化的结构中，II和III域之间的关系显著地不同。在半胱氨酸富集的II和IV域之间的直接分子内部相互作用限制(tether) II/III域关系，成为未活化构型的特征。在非活性的sErbB3和sEGFR中，通过两个半胱氨酸富集域(II和IV)之间的基本上相同的相互作用，使这种域内“界限”稳定。分子内部的II/IV域界限准确地嵌入II域(相对于IV域)的二聚臂，使得sErbB3和sEGFR的限制(tethered)构型不能二聚，并由此好象是自动被抑制。此外，在I和III域上的两个配体结合表面在单个配体的限制(tethered)构型中间隔太远，使得不能同时结合于两个配体。因此，每次仅仅使用一个它的配体结合表面，限制构型只能形成与配体的低亲合性相互作用。在sEGFR的未活化和活化构型之间的转换，需要通过刚性的I/II域对在一个平面中旋转130°并且在另一个平面中旋转20°而使I和III域彼此相向延伸。只有sEGFR的这种伸展构型能够进行高亲合性配体结合和有效的二聚。 基于能量(energetic)计算，目前认为，在任何给定时间内，大约95%的sEGFR分子受到限制(tethered)，其余5%不会受到限制。配体的存在和随后与非限制形式的I和III域的结合，将会推动平衡朝着非限制形式的方向，在能够二聚的伸展状态中捕获受体分子。接触二聚臂不足以单独导致EGFR 二聚。还需要的是III域的模块2和6中的额外的接触位点。这两个额外接触位点和二聚臂在二聚体界面进行协作。已知的EGFR抑制策略涉及III域的抗体结合，从而提供所需构型改变的空间位阻(例如，爱必妥(Erbitux))。其它常规策略涉及II域的抗体结合(具体地说，二聚臂)，以便防止二聚(例如，帕妥珠单抗(Pertuzumab))。其它常规策略涉及参与分子内部界限的IV域残基的抗体结合(例如，曲妥珠单抗，贺赛汀)。但现有的策略没有涉及界限活化机理(tethering mechanism of activation)。本专利技术概述 本文描述了具有抗增殖效果的化合物和组合物、以及用这种化合物进行治疗的方法。还提供了发现这种化合物的方法。本文所描述的方法可以鉴定多域蛋白活性的调节剂，其中多域蛋白包含二聚臂和域内界限，例如EGFR，其中一个非限制的伸展构象是激活态，限制的构象是非活性状态，产生自动抑制的构型。本专利技术的一个方面提供了小分子化合物，包括式2的那些化合物。在一些实施方案中，小分子化合物基本上与方案I的药效团(pharmacophore) —致。另一个方面提供了用本文所描述的化合物和组合物来治疗增殖疾病、障碍或病症。在一些实施方案中，该方法包括给予需要其的患者组合物，该组合物包含治疗有效量的式I的化合物或化合物AD4-1505、其立体异构体或可药用盐；和可药用载体或赋形剂。在一些实施方案中，增殖疾病、障碍或病症与EGFR有关。在一些实施方案中，增殖疾病、障碍或病症选自癌症；血管增殖病症；纤维化病症；系膜细胞增殖病症；银屑病；光化性角化病；皮脂溢角化病；疣；瘢痕；湿疹；和由病毒感染所引起的高增殖疾病。另一个方面提供了鉴定表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的方法。在一些实施方案中，该方法包括提供包含方案I的药效团作为3维数据库的输入数据；将候选化合物的三维结构与该药效团的三维结构进行比较；选择具有基本上与方案I的六个或更多个官能团(ADS-1505类)一致的三维结构的候选化合物；其中，在候选化合物的三维结构和药效团的三维结构之间的相似性表示候选化合物通过基本上保持EGFR的限制性(tethered)非活性构型或显著地妨碍EGFR的非限制活性构型的稳定化来抑制EGFR的能力。另一个方面提供了形成本文所描述化合物的方法，例如，式2的化合物。在一些实施方案中，该方法包括在足以形成该化合物的条件下，将氨基吡啶中间体化合物、醛中间体化合物和羟基喹啉中间体化合物在乙醇中混合。在一些实施方案中，氨基吡啶中间体化合物包含R2-CHO,其中R2如式2所定义；醛中间体化合物包含R1-NH2，其中R1如式2所定义；羟基喹啉中间体化合物包含任选被X取代的8-羟基喹啉，其中X如式2所定义。另一个方面提供了形成氨基吡啶化合物的方法。在一些实施方案中，该反应包括本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫·P·埃里科，B马格拉奇，I特基，M西尔斯，J翁，J阿罗科，P万斯，
申请(专利权)人：约瑟夫·P·埃里科，
类型：发明
国别省市：
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