用于治疗视神经和视网膜损伤的超氧化物歧化酶拟似物制造技术

公开了通过使用ＳＯＤ拟似物，特别是五氮杂环Ｍｎ↑［（Ⅱ）］络合物ＳＯＤ拟似物来预防和治疗视神经和／或视网膜损伤的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗视神经和视网膜损伤的超氧化物歧化酶拟似物本申请要求于2003年12月11日提交的U.S.S.N.60/528,830的优先权。                        专利技术背景
本专利技术涉及用超氧化物歧化酶拟似物对由局部缺血和低氧症造成的视神经和视网膜损伤进行治疗。
技术介绍
创伤和包括局部缺血、低氧症或水肿在内的各种病理学事件均可造成会导致失明的视网膜或视神经乳头损伤。对采用可治疗疾病过程的起因，例如神经兴奋毒性或由局部缺血-再灌注损伤造成的不适当的氧消耗的物质进行的药理学干预方法越来越感兴趣(见Clark 1999；David 1998；David1997)。在氧化应激，如在局部缺血-再灌注损伤过程中发生的氧化应激期间促成了许多疾病状态。在该期间，机体处理氧化代谢的毒性副产物的天然防御机制被破坏，从而造成了活性氧类物质对组织的损害。该防御系统的一种重要组分是超氧化物歧化酶(SOD)酶家族。这些酶含有低价金属(MnII或CuI/ZnI双核连接)，其催化高反应性的超氧自由基阴离子歧化为毒性较低的物质O2和H2O2。如果不被猝灭，则该超氧化物阴离子会(通过其质子化形式)从脂肪酸的烯丙型部位提取氢，从而导致膜损伤。此外，超氧化物阴离子还可以如所示的那样与NO反应而产生过亚硝酸盐，该物质是一种强氧化剂，其被认为在NO过量产生所引起的不利的生物学作用中起重要作用。-->眼科学领域的文献表明，SOD不足可导致视神经损伤，这种损伤可通过给予SOD蛋白来进行补救。在接受了眼内注射选择性降解SOD-2mRNA的核酶的小鼠中，观察到了视神经乳头和视网膜神经节细胞中轴突和髓磷脂的损失(Qi等人，2003)；SOD-2是包含Mn的超氧化物歧化酶，并且主要在线粒体中进行表达。与野生型小鼠相比，注意到在SOD-2-/-小鼠中视神经纤维层和视神经横截面变薄(Sandbach等人，2001)。玻璃体内注射SOD蛋白在大鼠眼睛局部缺血-再灌注模型中产生了功能和组织学方面的保护作用；在功能性保护方面，SOD比二甲基硫脲更有效(99％对40％)(Rios等人，1999)。有人推测，血清素经超氧化物氧化成神经毒素色胺4，5-二酮(T-4，5-D)对由于局部缺血-再灌注和苯丙胺接触而造成的脑神经元损伤而言非常重要(Jiang和Dryhurst 2002；Wrona和Dryhurst 2001；Jiang等人，1999；Wrona和Dryhurst 1998)。T-4，5-D通过不可逆地抑制NADH-辅酶Q1还原酶和细胞色素c氧化酶中断了线粒体的呼吸，并且还不可逆地灭活了色氨酸羟化酶。由于生物利用度和致免疫性的问题，经静脉内给予Mn SOD本身来治疗或预防人体中与氧化应激有关的组织损伤，例如由于大脑或心肌缺血-再灌注损伤而引起的组织损伤是不成功的。这些问题被认为是由于MnSOD是高分子量物质而造成的。可以以与内源性Mn SOD相当的效率催化超氧化物岐化反应的低分子量化合物将是使前述副反应最小化的良好候选药物。Salvemini等人已经公开了一类作为低分子量SOD拟似物的Mn(II)-五氮杂大环络合物。例如，在肠缺血-再灌注大鼠模型中，与未经处理的动物的0％存活率相比，给予1mg/kg化合物1的动物在4小时后存活率为90％(Salvemini等人，1999；WO98/58636；Salvemini等人，2000)。还表明化合物1抑制了混合的神经元/神经胶质前脑细胞培养物中NMDA-诱导的细胞死亡(Salvemini等人，2002a)，并在心肌局部缺血-再灌注损伤-->大鼠模型中改善了存活时间、减轻了组织损伤并且降低了炎性标志物ICAM-1、P-选择蛋白以及硝基酪氨酸的产生(Salvemini等人，2002)。此外，还公开了这些化合物可增强所植入的生物高分子假体装置(包括眼睛植入物-WO 00/72893 A2)的稳定性并且可用于治疗疼痛(US6,180,620B1和6,214,817BI)。此外，还公开了某些Mn-salen络合物作为具有治疗活性的SOD和过氧化氢酶拟似物的应用。例如，化合物2已经在大鼠卒中模型中被证明具有神经保护作用(Baker等人，1998；Doctrow等人，2002)，而化合物3则被发现可以增加SOD-2内源性表达方面有缺陷的小鼠的寿命(Melov等人，2001)。其它研究者报道了使用抗氧化性化合物来治疗眼疾病。Crapo等人公开了含有卟啉的SOD拟似物在治疗青光眼和黄斑变性中的用途(美国专利US5,994,339和6,127,356)。Campbell等人公开了某些联吡啶基Mn(II或III)酚盐络合物在治疗与自由基有关的疾病中的应用(US6,177,419B1)。Levin公开了卡维地洛及其衍生物和代谢物作为ROS清除剂来减少视网膜神经节细胞死亡的用途(WO 00/07584 A2)。Brownlee公开了四(苯甲酸)卟啉锰用于减少ROS于高糖条件下的聚集以治疗糖尿病性视网膜病的用途(WO 00/19993 A2)。已经报道了稳定的自由基4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1--->氧基(一种不含金属的SOD拟似物)可以抑制白化大鼠中光诱导的视网膜损伤(Wang等人，1995)。但是，这些报道中没有任何报道公开或暗示了本专利技术的化合物可用于治疗视神经和视网膜损伤。                        专利技术概述本专利技术通过提供对患有慢性或急性视神经和/或视网膜损伤的人进行治疗的方法而克服了现有技术的这些和其它缺陷。本申请涉及某些超氧化物歧化酶的拟似物用于对患有慢性或急性视神经和/或视网膜损伤的人进行治疗的应用。本专利技术公开了用于以可有效预防或治疗视网膜和/或视神经乳头组织损伤的量将至少一种SOD拟似物全身、局部和眼内给药的组合物和方法。                        专利技术详述已经发现某些SOD拟似物可用于治疗患有慢性或急性视神经和/或视网膜损伤的患者。这些化合物是式I的化合物：其中：R1-20独立地是H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基，这些基团均任选地被烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、三卤代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基、或游离或官能团修饰的羟基、氨基或硫醇基所取代；或者-->位于相同(例如R1和R2、或R3和R4、或R5和R6等等)或相邻(例如R1和R3、或R3和R5、或R6和R7等等)部位上的两个R基团和与其相连的碳原子一起形成饱和或不饱和或芳族的C3-20碳环，该碳环任选地被烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、三卤代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基、或游离或官能团修饰的羟基、氨基或硫醇基所取代；或者位于相同(例如R1和R2、或R3和R4、或R5和R6等)或相邻(例如R1和R3、或R3和R5、或R6和R7等)部位上的两个R基团和与其相连的碳原子一起形成饱和或不饱和或芳族的C2-20含氮杂环，该杂环任选地被烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、三卤代甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
预防视神经乳头或视网膜损伤的方法，其包括施用药学有效量的式Ⅰ的超氧化物歧化酶拟似物：＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ↑［１－２０］独立地是Ｈ、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基，这些基团均任选地 被烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、三卤代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基、或游离或官能团修饰的羟基、氨基或硫醇基所取代；或者位于相同（例如Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］、或Ｒ↑［３］ 和Ｒ↑［４］、或Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］等等）或相邻（例如Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］、或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］、或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］等等）部位上的两个Ｒ基团和与其相连的碳原子一起形成饱和或不饱和或芳族的Ｃ↓［３－２０］碳环，该碳环任选地被烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、三卤代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基、或游离或官能团修饰的羟基、氨基或硫醇基所取代；或者位于相同（例如Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］、或Ｒ↑［３］和Ｒ↑ ［４］、或Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］等）或相邻（例如Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］、或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］、或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］等）部位上的两个Ｒ基团和与其相连的碳原子一起形成饱和或不饱和或芳族的Ｃ↓［２－２０］含氮杂环，该杂环任选地被烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、三卤代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基、或游离或官能团修饰的羟基、氨基或硫醇基所取代；应当清楚的是，在所有的情况中，当式Ⅰ中与Ｍｎ中心结合的氮已经被三取 代时（例如，当所述的氮是吡啶环的一部分时），则该氮上将没有氢；Ｘ、Ｙ和Ｚ是可药用的阴离子；并且ｎ是０－３。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-12-11 60/528,8301.预防视神经乳头或视网膜损伤的方法，其包括施用药学有效量的式I的超氧化物歧化酶拟似物：其中：R1-20独立地是H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基，这些基团均任选地被烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、三卤代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基、或游离或官能团修饰的羟基、氨基或硫醇基所取代；或者位于相同(例如R1和R2、或R3和R4、或R5和R6等等)或相邻(例如R1和R3、或R3和R5、或R6和R7等等)部位上的两个R基团和与其相连的碳原子一起形成饱和或不饱和或芳族的C3-20碳环，该碳环任选地被烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、三卤代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基、或游离或官能团修饰的羟基、氨基或硫醇基所取代；或者位于相同(例如R1和R2、或R3和R4、或R5和R6等)或相邻(例如R1和R3、或R3和R5、或R6和R7等)部位上的两个R基团和与其相连的碳原子一起形成饱和或不饱和或芳族的C2-20含氮杂环，该杂环任选地被烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、三卤代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基、或游离或官能团修饰的羟基、氨基或硫醇基所取代；-->应当清楚的是，在所有的情况中，当式I中与Mn中心结合的氮已经被三取代时(例如，当所述的氮是吡啶环的一部分时)，则该氮上将没有氢；X、Y和Z是可药用的阴离子；并且n是0-3。2.如权利要求1所述的方法，其中所说的损伤是由局部缺血和/或低氧症引起的。3.如权利要求2所述的方法，其中所说的损伤与选自分支和中心静脉/动脉闭合、闭角型青光眼、开角型青光眼、前房局部缺血性视神经病、RP、视网膜脱落、激光疗法和手术光诱导的医原性视网膜病的病症有关。4.如权利要求1所述的方法，其中对于式I的化合物而言：R7R8C-N-CR9R10形成饱和或不饱和(包括芳族)的5-8员环，该环任选地被烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、三卤代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基、或游离或官能团修饰的羟基、氨基或硫醇基所取代；R5、R6、R11、R12、R17、R18、R19和R20相同或不同并且是H或烷基；R1R2C-CR3R4和R13R14C-CR15R16相同或不同并且形成饱和或不饱和(包括芳族)的5-8员环，该环任选地被烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、三卤代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基、或游离或官能团修饰的羟基、氨基或硫醇基所取代；X和Y是氯离子；...

【专利技术属性】
技术研发人员：PG科林寇，
申请(专利权)人：爱尔康公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]