京都酚逆序列修饰的脂肪胺/醇衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了京都酚逆序列(Arg-Tyr)修饰的脂肪胺/醇衍生物及其制备方法和作为镇痛剂和抗炎剂的应用，京都酚逆序列修饰的脂肪胺/醇衍生物的结构为通式I即Arg-Tyr-XCH2(CH2)nCH3，式中X为NH或O；n为6、8、10、12、14或16。本发明专利技术采用小鼠热甩尾法模型评价了通式化合物的镇痛活性，采用小鼠耳肿胀模型评价了通式I化合物的抗炎活性，实验结果表明通式I代表的12种化合物具有优秀的镇痛作用，且在相同剂量下具有较好的抗炎活性，可应用于镇痛药和抗炎药的生产中。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种人工合成的多肽化合物，特别是涉及一种对二肽的羧基端用脂肪胺、脂肪醇进行保护修饰而得到的化合物及其制备方法以及在制备镇痛抗炎药物中的应用。
技术介绍
疼痛作为人类主要生命指征之一，具有重要的生物学意义。世界疼痛大会将疼痛确认为继呼吸、脉搏、体温和血压之后的“人类第5大生命指征”，众多患者正在忍受着疼痛的折磨。目前，临床上使用的镇痛药物都存在各自的毒副作用，例如阿片类镇痛药的成瘾性和水杨类镇痛药对胃肠道的刺激性，寻找镇痛药物是新药研究的热点之一。在镇痛剂设计 中专利技术人认识到京都酚逆序列(Arg-Tyr)是一种有潜力的镇痛二肽，以及口服活性差。按照这种认识，专利技术人对二肽的羧基端用脂肪胺、脂肪醇进行保护修饰，形成了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术要解决的第一个技术问题是，提供通式I中的化合物(5a_l)Arg-Tyr-XCH2 (CH2) nCH3 式中，X 为 NH 或 0;式中，n 为 6、8、10、12、14 或 16。对所合成的通式I中的化合物(5a_l)进行编号5a中X = NH，n = 6 ;5b中X =NH, n = 8 ；5c 中 X = NH, n = 10 ；5d 中 X = NH, n = 12 ；5e 中 X = NH, n = 14 ；5f 中 X =NH,n = 16 ；5g 中 X = 0,n = 6 ；5h 中 X = 0,n = 8 ；5i 中 X = 0,n = 10 ；5j 中 X = 0,n =12 ；5k 中 X = 0，n = 14 ；51 中 X = 0，n = 16。以上编码号只是为了方便描述，并无任何对专利技术的限制意义。本专利技术所要解决的第二个技术问题是提供通式化合物5a_l的制备方法，该方法包括(I)浓硫酸、浓硝酸条件下，Arg硝基化得Ne-Arg (NO2)；(2)弱碱性水二氧六环条件下，Nc-Arg(NO2)与(Boc)2O反应制得Na-Boc-Nc-Arg(NO2)，L-Tyr 与(Boc)2O 反应制得 Boc-Tyr ；(3)在 DCC 和 HOBt 存在下，Boc-Tyr 在无水 THF 中与脂肪胺(CH3(CH2)nCH2NH2,n = 6,8,10,12,14,16)或脂肪醇(CH3(CH2)nCH2OH, n = 6，8，10，12，14，16)缩合成Boc-Tyr-XCH2(CH2)nCH3 ；(4)在含氯化氢的乙酸乙酯中，Boc-Tyr-XCH2(CH2)nCH3脱Boc保护，得Tyr-XCH2-(CH2)nCH3 ；(5)在 DCC 和 HOBt 存在下，Na-Boc-Nc-Arg(NO2)在无水 THF 中与Boc-Tyr-X-CH2 (CH2) nCH3 缩合，制备得到 Na-Boc-Ne-Arg (NO2) -Tyr-XCH2 (CH2) nCH3 ；(6)H2/Pd 条件下 Na-Boc-Ns-Arg(NO2)-Tyr-XCH2(CH2)nCH3 脱-NO2 保护，得Boc-Arg-Tyr-XCH2 (CH2) nCH3 ；(7)在含氯化氢的乙酸乙酯中，Boc-Arg-Tyr-XCH2 (CH2) nCH3脱Boc保护，得Arg-Tyr-XCH2(CH2)nCH3O该制备方法可以用图I的路线概括。本专利技术所要解决的第三个技术问题是提供了所述的化合物在制备镇痛和抗炎药物中的应用。本专利技术所要解决的第四个技术问题是在小鼠热甩尾法模型上评价本专利技术的化合物的镇痛活性。本专利技术的第五个目的是在小鼠耳肿胀模型上评价本专利技术的化合物的抗炎活性。附图说明 图I为本专利技术通式5a_l化合物的合成路线示意图。i)DCC,HOBt,CH3(CH2)nCH2NH2(n = 6,8,10,12,14,16)或CH3(CH2)nCH2OH, (n = 6,8,10，12，14，16) ；ii)EtoAc/HCl,冰浴；iii)DCC, HOBt, Boc-Tyr ；iv)H2, Pd/C ；v)EtOAc/HCl,冰浴；5a 中 X = NH, n = 6 ;5b 中 X = NH, n = 8 ;5c 中 X = NH, n = 10 ;5d 中 X = NH, n =12 ；5e 中 X = NH, n = 14 ；5f 中 X = NH, n = 16 ；5g 中 X = 0，n = 6 ；5h 中 X = 0，n = 8 ;5i 中 X = 0，n = 10 ;5j 中 X = 0，n = 12 ；5k 中 X = 0，n = 14 ；51 中 X = 0，n = 16。具体实施例方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例 I 制备 Ns-Arg (NO2)冰盐浴搅拌条件下，向500ml茄瓶中加入80ml浓硝酸，然后缓慢加入80ml浓硫酸。IOmin后，分批加入47. 33g(272mmol)L-Arg，反应混合物冰盐浴下搅拌反应2h。向反应混合物中缓慢加入冰水96ml，然后缓慢加入浓氨水，调pH = 8，再用冰醋酸调pH = 6，有大量无色固体析出，放入4°C冰箱中继续析晶。减压过滤，弃去滤液，滤饼用80°C热水溶解，放入4°C冰箱中重结晶。室温下减压过滤，收集不溶物52. 5g，为无色固体，产率88% .ESI-MS (m/e) :220 + 实施例2 制备 N° -Boc-Nc-Arg (NO2)称取I. 752g Nc-Arg (NO2)于反应瓶中，加入3ml水溶解，冰浴条件下，缓缓滴加INNaOH 8ml，将溶有I. 92g(Boc)20的二氧六环缓缓倒入其中，调反应液pH为9，反应48h，期间每隔2h用单通抽反应体系中CO2—次。TLC检测反应完全后,调反应液pH为7,旋除二氧六环，再调反应液PH为2，用乙酸乙酯萃取反应液三次，得到的乙酸乙酯层再用饱和NaCl萃洗三次，得到乙酸乙酯层用无水NaSO4干燥过夜，过滤除去NaSO4,旋干乙酸乙酯得到标题化合物 2. 4g，为无色固体，产率 94% .ESI-MS (m/e) :320 +.实施例3制备Tyr-OMe将120ml无水甲醇放入反应瓶中，冰浴搅拌下滴加10. 4ml氯化亚砜，30min内滴加完毕，分批加入7. 24g(40mmol) L-Tyr,反应混合物室温搅拌24小时，薄层层析监测至原料消失。水泵减压抽干反应液，加入甲醇溶解，抽干，重复3次；加入乙醚，抽干，重复3次。用甲醇-乙醚重结晶，过滤得标题化合物8. 78g，为无色固体，产率87% .ESI-MS(m/e)196 +.实施例4制备Boc-Tyr称取0. 905g Boc-Tyr于反应瓶中，加入2ml水溶解，冰浴条件下，缓缓滴加INNa0H5ml，将溶有I. 199g (Boc)2O的二氧六环缓缓倒入其中，调反应液pH为9，反应48h，期间每隔2h用单通抽反应体系中CO2—次。TLC检测反应完全后,调反应液pH为7,旋除二氧六环，再调反应液PH为2，用乙酸乙酯萃取反应液三次，得到的乙酸乙酯层再用饱和NaCl萃洗三次，得到乙酸乙酯层用无水NaSO4干燥过夜，过滤除去NaSO4,旋干乙酸乙酯得到标题化合物 0. 91g本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式为I的化合物：Arg？Tyr？XCH2(CH2)nCH3I？？？？？？？？？？？？？？？式中，X为NH或O；式中，n为6、8、10、12、14或16。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，于言言，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：