1,4-二取代哌嗪衍生物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于抗血小板药物技术领域，提供具有通式Ⅰ结构的1,4-二取代哌嗪衍生物类化合物及其药学上可接受的盐，其中x，y，m，R1，R2，R3、R4的定义同说明书中所述。本发明专利技术还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗血小板药物方面的应用。

【技术实现步骤摘要】
,4-二取代哌嗪衍生物、其制备方法和用途的制作方法
本专利技术属于医药
，更确切地说，是涉及一类具有抗血小板聚集作用的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为抗血小板药物的用途。
技术介绍
近年来以冠脉血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类健康。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的粘附、聚集、释放反应导致血栓形成。因此抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥重要作用，一直是人们研究的热点。临床上，阿司匹林作为抗血小板聚集药物广泛应用。尽管阿司匹林能被大部分人 所耐受，然而有时即使是小剂量也可能引起部分人群胃肠道不适，甚至严重的胃肠道出血或脑出血，近几年还出现了阿司匹林抵抗现象。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段。ADP受体拮抗剂噻氯匹唳(Ticlopidine)为第一个噻吩并卩比唳药物，由法国Sanofi公司开发上市。其通过与P2Y型特殊巯基受体结合，抑制ADP受体的激活。通过改变血小板膜及干扰膜纤维蛋白原的相互作用，阻断血小板膜上糖蛋白II b /III a受体，抑制由ADP及其他血小板激活剂诱导的血小板聚集反应，是一种作用比阿司匹林更强的抗血小板聚集药物。由于噻氯匹啶不仅抑制某一种血小板聚集激活因子，而且抑制了聚集过程本身，在临床中得到广泛地应用。尤其在预防缺血性脑卒中、治疗心绞痛、防治心肌梗死和改善周围血管闭塞性疾病等方面疗效显著。但噻氯匹啶可以引起中性粒细胞减少、血小板减少、骨髓抑制、再障、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)等副作用。氯卩比格雷(Clopidogrel)是法国Sanofi公司研制的第二个噻吩并批唳药物,与噻氯匹啶相比，结构上仅侧链上多了一个羧甲基，其作用强度和耐受性均高于噻氯匹啶，仅抗血小板活性就比噻氯匹啶高6倍。临床上应用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠状动脉综合征、预防冠状动脉内支架植人术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。998年6月在美国，英国上市，200年8月在我国上市。在多项大规模研究中，氯吡格雷在改善缺血性事件的预后方面，优于其他药物，ADR较噻氯匹啶少，安全性比阿司匹林更佳，因而在许多情况下氯吡格雷取代了噻氯匹啶的应用。但接受氯吡格雷治疗也出现了 TTP和溶血尿毒综合征(HUS)，同时有关氯吡格雷抵抗的报道近几年也有增加。由于氯吡格雷为油状物，碱性极弱，需与强酸才能成盐，但遇湿气不稳定，使游离碱析出，纯化也有一定的困难。且由于其强酸性，在制剂方面受到了一定的限制。权利要求.具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐2.如权利要求I所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物 ,3.如权利要求I所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为式I化合物与无机酸、有机酸成盐。4.如权利要求3所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐。5.权利要求I所述的式I化合物的制备方法，其特征在于取代的哌嗪类化合物(II)，以乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯为溶剂，在缚酸剂作用下，与2-取代的卤代酰卤，在-(T30°C反应制得中间体III，中间体III与硝酸银在二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或甲苯溶剂中，3(Tl20°C避光反应制得化合物I -I ；6.权利要求I所述的式I化合物的制备方法，其特征在于取代的哌嗪类化合物(II)，与2-卤代烷醇在缚酸剂存在下，以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯为溶剂，(Tl20°C反应制得中间体IV，然后中间体IV与发烟硝酸、醋酐在二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或甲苯溶剂中，-25 30°C反应制得化合物I -2，7.如权利要求5 6任一项所述的制备方法，所述的缚酸剂包括三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾。8.—种抗血小板聚集的药物组合物，包含治疗有效量的权利要求I 2任一项所述的式I结构的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。9.权利要求I 2任一项所述的式I结构的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备抗血小板聚集药物方面的应用。0.如权利要求9所述的应用，在用于制备治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病药物方面的用途。全文摘要本专利技术属于抗血小板药物
，提供具有通式Ⅰ结构的,4-二取代哌嗪衍生物类化合物及其药学上可接受的盐，其中x，y，m，R，R2，R3、R4的定义同说明书中所述。本专利技术还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗血小板药物方面的应用。文档编号C07D26/04GK02796040SQ202030203公开日202年月28日 申请日期202年8月23日 优先权日202年8月23日专利技术者刘登科, 刘颖, 路亮, 张力婉, 解晓帅, 田军, 侯佳佳, 邹美香 申请人:天津药物研究院本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：x=C，N；或n=1，2，3；m=1，2；R1，R2同时或分别为：氢，甲基，二甲基；R3、R4同时或分别为：氢，氯，氟，甲基，三氟甲基；R5为：氢，氟，氯，溴。FDA00002046096400011.jpg,FDA00002046096400012.jpg,FDA00002046096400013.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘登科，刘颖，路亮，张力婉，解晓帅，田军，侯佳佳，邹美香，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：