本发明专利技术涉及具有多种抗癌活性的通式I的N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物或其可药用盐，其制备方法、含有所述化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途，其中R1、R2、R5、R6、X、Y、Q、W、n1和n2的定义如说明书中所述。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有多种抗癌活性的N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物或其可药用盐、其制备方法、含有所述化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
肿瘤特别是癌症是目前严重影响人们生活的 重大疾病之一，自上世纪70年代以来，中国癌症发病及死亡率一直呈上升趋势。城镇居民中，癌症已占死因的首位。据统计，目前中国每死亡的4人中，就有I人死于癌症。近年来国际制药公司根据癌症发生的分子水平机制，开发出以细胞信号转导分子为靶点或新生血管为靶点的抑制剂、抗转移或抗耐药性的药物、分化诱导剂、导向治疗、提高或调节机体免疫功能以及基因治疗等多种新型抗癌药物和治疗方法。但是现有的抗肿瘤和抗癌药物仍远不能满足临床需求。对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗也未能达到满意的效果。因此继续寻找新的高效低毒的抗肿瘤和抗癌药物仍是药物研究领域的热点。
技术实现思路
本专利技术人通过对合成的小分子化合物进行多种人癌细胞株(A459，DU145，KB,KB-VIN)的抑制活性试验，发现了系列的N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物有明显的抗癌活性，并显示出广谱性或良好的选择性(部分数据见表I)。该类化合物的抗癌活性未曾见报导。对该类化合物的深入研究将有可能发现新结构类型的抗肿瘤或抗癌新药。因此，本专利技术的第一个方面涉及下列通式I化合物或其可药用盐1 /6 1I其中，X 和 Y 各自独立地为 _0_、_S_、_S (0) _、_S (0) 2_、_C (0) _、_NR' _>_CH0R/ _、_CHNHR'-、-CHNR' R"-或-CR' R"-;或者X和Y—起形成-CH=CH-;其中R'和R"各自独立地为H、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6环烷基、C^6烷氧基、C^6烷氨基、羟基C^6烷基、CV6卤代烷基、羟基、酰基、芳基或杂芳基；并且当R'和R"在取代位置形成手性中心时，通式I化合物可以是单一的R、S构型或消旋体；R1为苯环上任选地存在的1、2、3或4个取代基，独立地为H、烷基、烷氧基、卤素、酸基、稀基、块基、轻基、氰1基、氣基、烧氣基、~■烧氣基、氰1基烧基、轻基烧基、齒代烧基、酸氣基、烧硫基、环烧基、杂环烧基、芳基或杂芳基；R2为烧基、烧氧基、齒素、酸基、稀基、块基、轻基、氛基、氣基、烧氣基、_■烧氣基、酸氣基、烧硫基、环烧基、轻基烧基、齒代烧基、氛基烧基、杂环烧基、芳基或杂芳基；Q和W各自独立地为N或CR ;其中R为H、齒素(例如氟、氯、溴、碘)、氰基、氨基、羟基、C^6烷基、C^6烷氧基、羟基C^6烷基、C^6卤代烷基、氰基C^6烷基、C^6烷氨基、C^6 ニ烧氣基、C2_6稀基或共辄稀基、C2_6块基或共辄块基、酸基、酸氣基、烧硫基、环烧基、杂环烧基、芳基或杂芳基；R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5元或6元的饱和、部分不饱和的碳环或杂环或为共轭体系的芳环或杂芳环，其中所述杂环或杂芳环任选地含有1、2、3或4个独立·地选自N、0或S的杂原子；所述环任选地被1、2、3或4个R3取代；或者R5和R6各自独立地为H、烷基、烷氧基、羟基烷基、卤素、卤代烷基、羧基、酷基、酰基、稀基、块基、轻基、氛基、氣基、烧氣基、_■烧氣基、酸氣基、烧硫基、环烧基、杂环烧基、芳基或杂芳基，其任选地被1、2、3或4个R3取代；R3独立地为H、CV6烷基、C^6烧氧基、氟、氯、溴、碘、酰基、C2_6烯基、C2_6炔基、羟基、氰1基、氣基、Ci_6烧氣基、C^6 _■烧氣基、酸氣基、Ci_6烧硫基、C3_6环烧基、杂环烧基、C5_1(l芳基或杂芳基；叫=0、1或 2;且n2=0 或 I。本专利技术的第二个方面涉及上述通式I化合物或其可药用盐的制备方法。本专利技术的第三个方面涉及包含至少ー种上述通式I化合物或其可药用盐以及ー种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。本专利技术的第四个方面涉及所述通式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗疾病或病症如肿瘤、尤其是癌症或减轻所述疾病或病症严重性的药物中的用途，其中所述疾病选自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、鼻咽癌、结肠直肠癌、卵巣癌、多发性骨髄瘤、黑色素瘤、多形性成胶质细胞瘤、淋巴癌、血液癌、肾癌、肝肿瘤、肉瘤和甲状腺癌以及其他多种实体瘤。本专利技术的第五个方面涉及治疗疾病或病症如肿瘤、尤其是癌症或减轻所述疾病或病症严重性的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的通式I化合物或其可药用盐，其中所述疾病选自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、鼻咽癌、结肠直肠癌、卵巣癌、多发性骨髄瘤、黑色素瘤、多形性成胶质细胞瘤、淋巴癌、血液癌、肾癌、肝肿瘤、肉瘤和甲状腺癌以及其他多种实体瘤。本专利技术的第六个方面涉及至少ー种上述通式I化合物或其可药用盐，所述化合物或其可药用盐用于治疗疾病或病症如肿瘤、尤其是癌症或减轻所述疾病或病症严重性，其中所述疾病选自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、鼻咽癌、结肠直肠癌、卵巣癌、多发性骨髄瘤、黑色素瘤、多形性成胶质细胞瘤、淋巴癌、血液癌、肾癌、肝肿瘤、肉瘤和甲状腺癌以及其他多种实体瘤。取代基定义本文中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链ー价烃基，具有I 一 12个碳原子，优选具有I 一 10，I 一 8，I 一 6，I 一 4或I 一 3个碳原子。“烷基”的典型实例包括但不限于甲基，こ基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基，己基，庚基7羊基等。本文中使用的术语“烯基”是指含有至少ー个碳碳双键(-C=C-)的烯属不饱和直链或支链ー价烃基，具有2 — 12个碳原子，优选具有2 — 10，2 — 8，2 — 6，2 — 4或2 — 3个碳原子。“烯基”的典型实例包括但不限于こ烯基，丙烯基，烯丙基，丁烯-I-基，丁烯-2-基，戍稀-I-基，戍稀~2~基，I, 3-戍ニ稀基，己稀-I-基，己稀~2~基，I, 3-己ニ稀基，庚稀基，辛烯基等。本文中使用的术语“炔基”是指含有至少ー个碳碳三键(-C E C-)的炔属不饱和直链或支链ー价烃基，具有2 — 12个碳原子，优选具有2 — 10，2 — 8，2 — 6，2 — 4或2 —·3个碳原子。“炔基”的典型实例包括但不限于こ炔基，丙炔基，炔丙基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基等。本文中使用的术语“氨基”意指_NH2。本文中使用的术语“羟基”意指-0H。本文中使用的术语“氰基”意指-CN。本文中使用的术语“羧基”意指-C (0) 0H。本文中使用的术语“酯基”意指-C (0) ORltl,其中Rw选自如本文所定义的烷基和环烷基。“酯基”的典型实例包括但不限于-C(O)OCH3, -C(O)OC2H5等。本文中使用的术语“烷氨基”意指基团-NHR11，其中Rn选自如本文所定义的烷基和环烷基。“烷氨基”的典型实例包括但不限于甲氨基，こ氨基，丙氨基，丁氨基，环丙基氨基等。本文中使用的术语“ニ烷氨基”意指基团-NR11R12,其中R11和R12各自独立地选自如本文所定义的烷基和环烷基。“ニ烷氨基”的典型实例包括但不限于ニ甲氨基，ニこ氨基，ニ丙氨基，ニ丁氨基等。本文中使用的术语“酰氨基”意指基团-NR13C(O)R14,其中R13和R14各自独立地选自氢，如本文所定义的烷基，杂烷基，环烷基，杂环烷基，芳本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式I的化合物或其可药用盐：其中，X和Y各自独立地为？O？、？S？、？S(O)？、？S(O)2？、？C(O)？、？NR′？、？CHOR′？、？CHNHR′？、？CHNR′R″？或？CR′R″？；或者X和Y一起形成？CH=CH？；其中R′和R″各自独立地为H、C1？6烷基、C2？6烯基、C2？6炔基、C3？6环烷基、C1？6烷氧基、C1？6烷氨基、羟基C1？6烷基、C1？6卤代烷基、羟基、酰基、芳基或杂芳基；并且当R′和R″在取代位置形成手性中心时，通式I化合物可以是单一的R、S构型或消旋体；R1为苯环上任选地存在的1、2、3或4个取代基，独立地为H、烷基、烷氧基、卤素、酰基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、酰氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R2为烷基、烷氧基、卤素、酰基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷硫基、环烷基、羟基烷基、卤代烷基、氰基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；Q和W各自独立地为N或CR；其中R为H、卤素(例如氟、氯、溴、碘)、氰基、氨基、羟基、C1？6烷基、C1？6烷氧基、羟基C1？6烷基、C1？6卤代烷基、氰基C1？6烷基、C1？6烷氨基、C1？6二烷氨基、C2？6烯基或共轭 烯基、C2？6炔基或共轭炔基、酰基、酰氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5元或6元的饱和、部分不饱和的碳环或杂环或为共轭体系的芳环或杂芳环，其中所述杂环或杂芳环任选地含有1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子；所述环任选地被1、2、3或4个R3取代；或者R5和R6各自独立地为H、烷基、烷氧基、羟基烷基、卤素、卤代烷基、羧基、酯基、酰基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被1、2、3或4个R3取代；R3独立地为H、C1？6烷基、C1？6烷氧基、氟、氯、溴、碘、酰基、C2？6烯基、C2？6炔基、羟基、氰基、氨基、C1？6烷氨基、C1？6二烷氨基、酰氨基、C1？6烷硫基、C3？6环烷基、杂环烷基、C5？10芳基或杂芳基；n1=0、1或2；且n2=0或1。FDA00001706706500011.jpg...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：谢蓝，王晓锋，李国雄，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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