本发明专利技术涉及一种包含聚合物结合剂和药学可接受载体的药物组合物，所述聚合物结合剂包含具有由不可水解的共价键构成的主链的高分子量合成聚合物，所述聚合物能在pH低于谷蛋白和源自谷蛋白降解的肽的等电点时形成静电键，并且能在胃肠道中与谷蛋白或源自谷蛋白降解的肽结合。本发明专利技术还涉及使用所述聚合物结合剂用于结合谷蛋白或源自谷蛋白降解的肽、用于减少谷蛋白降解成毒性肽或用于减少谷蛋白或源自谷蛋白降解的肽与胃肠道粘膜的相互作用的方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及包含聚合物结合剂的药物组合物及其使用方法。更具体地，本专利技术涉·及用于结合谷蛋白或麦醇溶蛋白和/或源自谷蛋白或麦醇溶蛋白降解的肽的不可消化合成聚合物及其使用方法。
技术介绍
乳糜泻，又称为谷蛋白不耐受，是ー种在遗传性易感对象中以接触面筋的麦醇溶蛋白级分或大麦和黒麦的类似醇溶性蛋白(谷醇溶蛋白)之后的小肠粘膜损伤为特征的综合征。乳糜泻是ー种普通的自身免疫病症，其具有遗传、环境和免疫上的因素。此疾病与编码人白细胞抗原DQ2和DQ8的基因密切相关(I)。鉴别出a-麦醇溶蛋白的ー种33个单位的片段，其具有几个特征表明其为乳糜泻患者中对谷蛋白炎性应答的可能引发剂(2)。乳糜泻的症状可为从轻度虚弱、骨痛和ロ疮性口炎到慢性腹泻、腹胀以及进行性体重减轻(3)。由于广泛的症状，乳糜泻的存在可能难于诊断。那些受影响的患者遭受其肠固有层和隐窝区域的绒毛损伤(变短和绒毛扁平化)(3)。此外，在患有未治疗或难治疗乳糜泻的患者中多达15%发展成胃肠道癌或淋巴瘤(4)。不含谷蛋白的饮食可预防此疾病的几乎所有并发症(5)。这样的饮食涉及避免所有含有小麦、黒麦、大麦或其任何衍生物的产品。这是个困难的任务，因为在很多加工食品的成分中可发现许多隐藏的谷蛋白源。迄今，除了从乳糜泻患者的饮食中排除含有谷蛋白的食物以外，还没有可用于乳糜泻患者的药物疗法。出人意料地，相对为数不多的治疗策略目前正在探索中。基于抗体耐受性和T细胞介导的对麦醇溶蛋白毒性肽的应答或者基于阻断IL-15介导的小肠粘膜变化的抗IL-15的中和抗体的开发的方法正在研究中(6)。ー个有希望的途径在于外源性酶的发现，所述外源性酶可在原位迅速降解毒性肽(7)。然而，与大規模酶生产相关的高成本和ロ服后可能的活性损失是其商业化的潜在限制。g在干扰谷蛋白活性T细胞的活化的互补性策略包括抑制谷蛋白肽与人白细胞抗原(HLA)DQ2(或DQ8)的结合。HLA在乳糜泻发展中的关键作用使得其成为治疗干预的明显标靶。最近解出的与脱氨基谷蛋白肽络合的HLA-DQ2的X-射线晶体结构已提供了用于开发阻断HLA-DQ2的化合物的重要信息(8)。已提议连蛋白拮抗剂作为乳糜泻的治疗剂。连蛋白是ー种涉及调节小肠内分子间紧密结合的蛋白质。其表达在乳糜泻急性期期间已显示出増加，所述乳糜泻急性期是肠渗透性増加的临床病况(9)。对于具有低含量或不含免疫毒性序列但又具有合理的烘焙质量的谷类的开发研究也已进行。可以通过对古老小麦品种的选择性培养(10)、通过涉及导致免疫激活序列的序列突变的转基因技术(11)或通过将无毒的谷蛋白基因引入无害的有机体比如稻米内(12)而开发这些谷类。尽管这些谷类在技术上对工程师来说是有希望的，但存在着这样的可能性含有谷蛋白的谷类的交叉授粉可能会导致再引入免疫毒性序列，这些谷类的可获得性会给患有乳糜泻的患者带来营养上较好的饮食。聚合物结合剂(polymeric binder)大量的聚合物结合剂已经用于治疗或预防某些疾病。聚合物结合剂的经典实例是消胆胺，其为ー种在肠内多价螯合胆酸并因此降低胆固醇血液水平的阳离子树脂。近来，盐酸司维拉姆(一种不含铝和钙、具有可忽略的副作用·的新型聚合磷酸酯结合剤)已被商业化用于治疗透析患者中的高磷血症。也许在该领域中最让人感兴趣的发现是阴离子的高分子量聚合物GT160-246，其表现出在体外和在体内均中和艰难梭菌(Clostridium difficile)A毒素的活性(13)。此内毒素最常被确认为是感染性医院腹泻的原因。GT160-246提供了ー种有前途且安全的非抗微生物的治疗和预防人类中艰难梭菌结肠炎的方法。高分子量聚合物可在乳糜泻中有潜在用途的这ー想法源于Auricchio等的研究(14)，这ー研究证实了甘露聚糖(甘露糖同多糖)和こ酰葡萄糖胺低聚物显示出对患有活性乳糜泻患者的肠粘膜样品的保护作用(14)。这些发现表明，凝集且有毒的肽被这些碳水化合物所结合。Secundo等(26)探索了另ー种多糖-糊精-对麦醇溶蛋白ニ级结构的作用，并猜测糊精可用于制备用于患有乳糜泻的患者的无毒食品衍生物。虽然有这些令人感兴趣的初步数据，但还未进行进一歩的研究以在体内证实这些发现。天然碳水化合物的主要缺点在于其在体内条件下的可降解性，这将导致其在原位失活。本专利技术试图满足这些需要以及其它的需要。本说明书參考了大量文献，这些文献的内容均通过引用整体并入本文。
技术实现思路
更具体地，根据本专利技术的ー个方面，提供了ー种包含聚合物结合剂和药学可接受载体的药物组合物，所述聚合物结合剂包含具有由不可水解的共价键构成的主链的高分子量合成聚合物，所述聚合物能在PH低于谷蛋白和源自谷蛋白降解的肽的等电点时形成静电键，并且能在胃肠道中与谷蛋白或源自谷蛋白降解的肽结合。在所述药物组合物的ー个具体实施方案中，所述聚合物结合剂能与谷蛋白或源自谷蛋白降解的肽形成疏水性相互作用。在所述药物组合物的另ー个具体实施方案中，所述聚合物结合剂能形成氢键。在所述药物组合物的另ー个具体实施方案中，所述聚合物结合剂能在胃肠道中特异性地与谷蛋白或源自谷蛋白降解的肽结合。在所述药物组合物的另ー个具体实施方案中，所述聚合物结合剂能在肠道中与谷蛋白或源自谷蛋白降解的肽结合。在所述药物组合物的另ー个具体实施方案中，所述聚合物结合剂是甲基丙烯酸羟こ酯(HEMA)与4-苯こ烯磺酸钠盐水合物(SStNa)的共聚物。在所述药物组合物的另ー个具体实施方案中，所述聚合物结合剂是4-苯こ烯磺酸钠盐水合物(SStNa)的聚合物。在所述药物组合物的另ー个具体实施方案中，所述聚合物结合剂是甲基丙烯酸磺酸丙酯钾盐(SPMAK)的聚合物。在所述药物组合物的另ー个具体实施方案中，所述聚合物结合剂是线型的。在所述药物组合物的另ー个具体实施方案中，所述聚合物结合剂是星形的。在所述药物组合物的另ー个具体实施方案中，所述聚合物结合剂是3至18臂星形共聚物。在所述药物组合物的另ー个具体实施方案中，所述聚合物结合剂是5至18臂星形共聚物。在所述药物组合物的另ー个具体实施方案中，所述聚合物结合剂是5臂星形共聚物。在所述药物组合物的另ー个具体实施方案中，所述聚合物结合剂是8臂星形共聚物。在所述药物组合物的另ー个具体实施方案中，所述聚合物结合剂是18臂星形共聚物。在所述药物组合物的另ー个具体实施方案中，所述聚合物结合剂是HEMA与SStNa的共聚物，且HEMA/SStNa的摩尔百分比之比为93. 5/6. 5到约1/99。在所述药物组合物的另ー个具体实施方案中，所述共聚物是线型的HEMA/SStNa(51. 5/48. 5，摩尔％ )。在所述药物组合物的另ー个具体实施方案中，所述共聚物是线型的HEMA/SStNa(43/57，摩尔％ )。在所述药物组合物的另ー个具体实施方案中，所述共聚物的HEMA/SPMAK摩尔百分比之比为约93. 5/6. 5到约1/99(% )。在所述药物组·合物的另ー个具体实施方案中，所述共聚物的HEMA/SPMAK摩尔百分比之比为约86/14到约1/99。在所述药物组合物的另ー个具体实施方案中，所述共聚物是线型的HEMA/SPMAK (45/55，摩尔％ )。在另ー个具体实施方案中，本专利技术的药物组合物还包含连蛋白拮抗剂或HLA DQ本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于口服用途的聚合物结合剂，其包含合成聚合物或共聚物，所述合成聚合物或共聚物包含以下的一种或更多种：(a)甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)与4？苯乙烯磺酸或其盐的共聚物；(b)HEMA与甲基丙烯酸磺酸丙酯或其盐的共聚物；(c)4？苯乙烯磺酸或其盐的聚合物；和/或(d)甲基丙烯酸磺酸丙酯或其盐的聚合物。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：让克里斯托弗·勒鲁，穆罕默德·纳塞尔·埃丁，
申请(专利权)人：瓦洛里塞森勒谢什有限合伙公司，
类型：发明
国别省市：
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