制备恩替卡韦及其中间物的方法技术

本发明专利技术是关于一种制备恩替卡韦的方法，其包含将式(M5)化合物转化成恩替卡韦，其中该式(M5)上的两个PG一起形成任选取代的6元或7元环状环。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及恩替卡韦(entecavir)及其中间物的合成。
技术介绍
恩替卡韦(Baraclude )是环戊基鸟苷核苷类似物，或称为新的碳环2 '-脱氧鸟苷类似物，其已显示对抗B型肝炎病毒(HBV)的有效及选择性活性。恩替卡韦由Bristol-Myers Squibb (BMS)开发且其在2005年3月由美国食品及药物管理局(UnitedStates Food and Drug Administration)核准。恩替卡韦的化学名称为2-胺基-1,9-二氢-9- -6H-嘌呤-6-酮且以单水合物形式使用，其分子式为C12H17N5O4，对应于295. 29g/mol的分子量。恩替卡韦为白色至灰白色粉末，微溶于水(2. 4mg/mL)，且在25 °C ±0. 5 °C下于水中的饱和溶液pH值为7. 9。W02004052310A2(BMS专利申请案)公开了制备恩替卡韦的方法(参见BMS流程15及16，其在W02004052310A2的第41页及第44页公开且显示于下文中，在下文中称为“BMS方法”)。W02004052310A2亦公开通过使用科里(Corey)内酯作为起始物质制备具有硅烷 基保护基的中间物。BMS流程15 :BMS恩替卡韦合成途径权利要求1.一种制备下式恩替卡韦的方法，2.如权利要求I的方法，其中所述式M5化合物为具有下式之一的化合物3.如权利要求I的方法，其中所述式M5化合物为具有下式的化合物4.如权利要求I的方法，其中所述转化步骤包含使所述式(Μ5)化合物与式(A)化合物反应5.如权利要求4的方法，其中所述式(M5)化合物与所述式㈧化合物制备所述式(M6)化合物的反应可为在选自由以下组成的群的试剂偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)及其组合，三取代膦及有机溶剂存在下进行的光延反应。6.如权利要求5的方法，其中所述式(M6)化合物是从由所述式(M5)化合物与所述式(A)化合物反应形成的混合物中通过结晶分离。7.如权利要求4的方法，其中式(A)化合物8.如权利要求7的方法，其中R1为卤素。9.如权利要求I的方法，其中该式(M5)化合物是通过包含以下的方法制备 还原式(Ml)化合物10.如权利要求9的方法，其进一步包含从由转化步骤(b)产生的混合物中通过结晶分离所述式(M5)化合物的步骤。11.如权利要求9的方法，其中转化所述式(M2)化合物产生所述式(M5)化合物的步骤包含 氧化所述式(M2)化合物，获得式(IMl)化合物12.如权利要求9的方法，其中所述转化所述式(M2)化合物产生所述式(M5)化合物的步骤包含 使所述式(M2)化合物脱水以提供式(M3)化合物；13.如权利要求12的方法，其中所述使式(M4)化合物脱水成所述式(M5)化合物的步骤包含 转化所述式(M4)化合物以产生经保护的式(M5a)化合物14.如权利要求I的方法，其中所述式(Ml)化合物是通过将下式(+)-科里二醇15.如权利要求14的方法，其进一步包含从由将(+)_科里二醇转化成所述式(Ml)化合物的反应产生的混合物中通过结晶分离所述式(Ml)化合物的步骤。16.—种制备下式化合物的方法， ，其包含氧化式(2)化合物17.如权利要求16的方法，将所述式(ΙΜ2)中间物转化成所述式(5)化合物的步骤包含水解所述式(ΙΜ2)中间物。18.如权利要求16的方法，其中所述氧化步骤及所述将所述式(ΙΜ2)中间物转化成所述式(5)化合物的步骤以一锅方式进行。19.如权利要求16的方法，其中所述式(5)化合物进一步转化成抗病毒药物。20.如权利要求19的方法，其中所述抗病毒药物为恩替卡韦。21.如权利要求16的方法，其中所述氧化步骤是在选自由以下组成的群的氧化剂存在下进行Pb (OAc) 4/CuCl2、PhI (OAc)2 (二乙酸碘苯)/CuCl2、Pb (OAc)4/CuBr2, PhI(OAc)2/CuBr2, Pb (OAc) 4/CuI2、PhI (OAc) 2/CuI2、Pb (OAc) 4/CuS04、PhI (OAc) 2/CuS04、I2/AIBN、PbI (OAc)2/I2/AIBN、Mn (OAc) 3、硝酸铈铵(CAN)、Fe (OAc) 3、PhI (OAc)2、戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane ;DMP)、2_ 二氧碘基苯甲酸(IBX)及其组合。22.一种式(Ml)化合物，23.一种化合物，其具有下式之一全文摘要本专利技术是关于一种制备恩替卡韦的方法，其包含将式(M5)化合物转化成恩替卡韦，其中该式(M5)上的两个PG一起形成任选取代的6元或7元环状环。文档编号C07C35/06GK102741254SQ201180006575 公开日2012年10月17日 申请日期2011年2月16日 优先权日2010年2月16日专利技术者胡聪成, 黄宏聪 申请人:台湾神隆股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡聪成，黄宏聪，
申请(专利权)人：台湾神隆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：