抗微生物化合物和其制备和使用方法技术

本发明专利技术概括地涉及抗微生物化合物领域和制备与使用它们的方法。这些化合物可有效用于治疗、预防人和动物的微生物感染和降低其危险。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请 本专利申请要求美国临时专利申请61/252，478 (2009年10月16日申请)、美国临时专利申请61/314,287 (2010年3月16日申请)和美国临时专利申请61/358，201 (2010年6月24日申请)的优先权。将上述申请的内容以引证的方式全部结合到本文中。本专利技术的领域 本专利技术概括地涉及抗微生物化合物领域和制备与使用它们的方法。这些化合物可有效用于治疗、预防人和动物的微生物感染和降低其危险。背景 由于在二十世纪二十年代发现了青霉素和在二十世纪四十年代发现了链霉素，所以，已经有许多新化合物被发现、或被具体设计用作抗生素药剂。人们曾经认为，借助于这种治疗剂可以完全控制或消灭感染性疾病。然而，由于对目前有效的治疗剂有抗性的细胞或微生物的菌株继续进化，所以，这种观点已受到挑战。临床上使用的几乎每种研制的抗生素药剂最终遇到了出现抗药性细菌的问题。例如，已经形成了革兰氏阳性细菌的抗性株，例如抗甲氧西林的葡萄球菌，抗青霉素的链球菌和抗万古霉素的肠道球菌。抗药性细菌可以对感染患者导致严重结果，甚至是致命的结果。参见，例如，F.D.“Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureusn, J. Clin.Invest., vol. Ill, no. 9, pp. 1265-1273 (2003);和 Gold, H. S. and Moellering,R. C. , Jr. , “Antimicrobial-Drug Resistance，，，N. Engl. J. Med. , vol. 335, pp.1445-53(1996)。几十年来，发现和研发新的抗菌剂已经成为许多制药公司的主要焦点。尽管如此，最近几年，已有许多制药公司从该研究领域和药物研发领域退出。由于这种退出的原因，只有很少量新的抗生素进入市场。缺乏新的抗生素尤其令人不安，特别是在细菌对现行疗法的抗性在医院和社区环境中都不断提高的时候。在寻找新的抗生素药剂的过程中，研究人员已经试验了抗生素分子的各个部分的组合或连接，以便形成多功能的或混杂型化合物。其它研究人员已经试制了已知抗生素种类的衍生物，例如，泰利霉素(telithromycin),其以商标名Ketek 销售，是红霉素的衍生物。然而，这些方法的成功受到限制。形成新的抗微生物化合物的途径是设计调节剂，例如，细菌核糖体功能的抑制剂。通过调节或抑制细菌核糖体功能，这种抗菌化合物可以妨碍主要的过程，例如RNA转译和蛋白质合成，由此提供抗微生物作用。事实上，已知一些抗生素化合物，例如红霉素、克林霉素和利奈唑胺(Iinezolid),与核糖体结合。为了发现和开发新的抗微生物剂，本专利技术使用基于结构的药物设计途径。为了设计新的种类的具有特异性化学结构、核糖体结合特性和抗微生物活性的抗微生物化合物，这种途径起始于核糖体的高分辨X射线晶体。在下面出版物中描述了基于这种结构的药物 发现途径Franceschi, F. and Duffy, E. M. , “Structure-based drug design meetsthe ribosome，，，Biochemical Pharmacology, vol. 71, pp. 1016-1025(2006)。以基于这种结构的药物设计途径为基础，本专利技术描述了可用于治疗人和动物的细菌感染的新的化学种类的抗微生物化合物。在不受理论限制的情况下，人们认为这些化合物通过与核糖体结合来抑制细菌核糖体功能。通过利用这些核糖体结合位点，本专利技术的抗微生物化合物可以提供比现行抗菌化合物的活性更好的活性，特别是针对细菌的抗性株。为了发现和开发新的抗微生物剂，本专利技术使用基于结构的药物设计途径。为了设计新种类的具有特异性化学结构、核糖体结合特性和目标抗微生物活性的抗微生物化合物，这种途径起始于核糖体的高分辨X射线晶体。在下面出版物中描述了这种基于结构的药物发现途径Franceschi, F. and Duffy, E. M. , “Structure-based drug designmeets the ribosome”， Biochemical Pharmacology, vol. 71, pp. 1016-1025(2006)。因此，本专利技术满足了提供针对抗药性致病细菌有机体具有活性的新抗微生物剂，尤其是抗菌剂的重要的发展需要。本专利技术概述 本专利技术概括地涉及抗微生物化合物领域和制备与使用它们的方法。这些化合物可有效用于治疗、预防人和动物的微生物感染和降低其危险。本专利技术还提供了这些化合物的可药用盐、酯、N-氧化物和前体药物。本专利技术提供了具有下列结构的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.10.16 US 61/252478;2010.03.16 US 61/314287;201.具有下式的化合物2.按照权利要求I的化合物，具有下式3.按照权利要求2的化合物，具有下式4.按照权利要求3的化合物，其中 A选自 (a)含有一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，所述杂原子选自氮、氧和硫， (b)3-14元饱和、不饱和或芳香碳环,和 (c)单键， 其中(a)或(b)任选被一个或多个R5基团取代； B 选自(a) -(Cm 烷基)-，(b) _(C2_8 烯基)-，(c) _(C2_8 炔基)-，(d)单键，其中 i) 上面刚提到的(a) -(c)的任一项中的0-4个碳原子任选被选自下列的部分替 代-0-，-S (O) p-, -NR6-，- (C=O) -，-C (=NR6) -，-S (O) PNR6-和-NR6S (O) PNR6，)上面刚提到的(a) -(c)的任一项任选被一个或多个R5基团取代，和 iii) 上面刚提到的(a) -(c)的任一项任选被-(Cp8烷基)-R5基团取代，和 C 选自(a)NH2，(b) -NHC(=NH)NH2，和(c)氢， 或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。5.按照权利要求4的化合物，其中 A选自氮杂环庚烷基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，苯基，吡啶基，环己烯基，环己~■稀基，_■氣批淀基，咲喃基，四氣咲喃基，四氣批淀基，氣杂环丁烧基，批略烧基，喊淀基和四氢卩比唳基(piperidenyl), 其中上面刚提到的A的任一项任选被一个或多个R5基团取代； 或者，A是单键； B选自(a) -((^8烷基)-，其中 i) 上面刚提到的(a)中的0-4个碳原子任选被选自下列的部分替代-0-，-S(O)p-, -NR6-，- (C=O) -，-S (O) pNR6-和-NR6S (O) PNR6-， )上面刚提到的(a)任选被一个或多个R5基团取代，和 iii) 上面刚提到的(a)任选被-((V8烷基)-R5基团取代；并且 或者，B是单键； C 选自(a)NH2，(b) -NHC(=NH)NH2，和(c)氢； 或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。6.按照权利要求5的化合物，其中C-B-A-选自 氢，7.按照权利要求3的化合物，其中G选自 (a)含有一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳香杂环，所述杂原子选自氮、氧和硫，和 (b)3-14元饱和、不饱和或芳香碳环， (C)单键； 其中(a)或(b)任选被一个或多个R5基团取代，或其可药用盐、酯、互变异构体或前体药物。8.按照权利要求4的化合物，其中R5选自(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I,(f) -CF3,(g) -CN, (h) -N3 (i) -NO2, (j) -NH2，(k) -OR6，(I) -NHC (=NH) NH2，(m) -(^8烷基，(n) -C1^8烯基，(o)-Cp8炔基，(p) -((V8烧基)-(含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-14兀饱和、不饱和或芳香杂环)，(q) -((^8烷基)-(3-14元饱和、不饱和或芳香碳环)，(r)-卤代烷基，(s)-SR6，(t)含有一个...

【专利技术属性】
技术研发人员：EM杜菲，A巴塔查吉，H奥多德，M德维托，ZF肯尤，JG马蒂诺，IH佩克，MH谢德曼，S西尼什塔，BT温伯利，Y吴，
申请(专利权)人：RIBX制药公司，
类型：发明
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