制备（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲胺的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲胺的新方法：包括以下步骤：（1）（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲酸氯化生成（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲酰氯；（2）（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲酰氯氨解生成（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲酰胺；（3）（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲酰胺还原生成（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲胺。本发明专利技术的方法，原料易得，操作简单，每个步骤收率均较高，而且副反应少，产物纯度高，后处理简便，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备他司美琼的关键中间体一(lR，2R)-2- (2，3_ 二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的新方法。
技术介绍
他司美琼，是一种新型口服褪黑激素受体激动剂，由美国马里兰州万达制药公司研制，可同时改善突然提前睡眠时间者睡眠潜伏期和睡眠保持情况，有潜力治疗日夜节律睡眠障碍患者短暂性失眠。(IR，2R) -2- (2，3_ 二氢苯并呋喃_4_基)环丙甲胺是合成他司美琼的关键中间体。从目前文献来看，(IR，2R)-2- (2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的合成路线主要是专利US5856529给出的经由(IR，2R) -2- (2，3- 二氢苯并呋喃_4_基)环丙甲醇氧化为醛，然后和盐酸羟胺反应成肟，再然后还原，生成(IR，2R) -2- (2，3- 二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的方法，反应过程如下式(I )所示

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备(IR，2R)-2- (2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的方法，其特征在于包括以下步骤 (1)(lR，2R)-2- (2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸氯化生成(lR，2R)-2- (2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰氯； (2)(IR, 2R)-2-(2, 3- 二氧苯并咲喃-4-基)环丙甲酸氣氛解生成(IR，2R)-2-(2, 3- 二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺； (3)(IR，2R)-2-(2，3- 二氢苯并呋喃_4_基)环丙甲酰胺还原生成(IR，2R)_2_( 2，3- 二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺。2.根据权利要求I所述的制备(IR，2R)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的方法，其特征在于具体步骤如下 (1)(lR，2R)-2- (2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸在溶剂A中或无溶剂状态下与氯化试剂B反应生成(IR，2R) -2- (2，3- 二氢苯并呋喃_4_基)环丙甲酰氯；其中，溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环中的一种或多种；氯化试剂B选自氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、三光气、氯气中的一种或多种；所述溶剂A的用量为(lR，2R)-2- (2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸质量的O 20倍；所述(IR，2R)-2- (2，3- 二氢苯并呋喃_4_基)环丙甲酸与氯化试剂B的摩尔比为I : I 5 ;所述反应温度为0 100°C，反应时间为2 12小时； (2)(lR，2R)-2- (2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰氯在溶剂C中或无溶剂状态下与氨解试剂反应生成(IR，2R) -2- (2，3- 二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺；其中，溶剂C选自四氢呋喃、二氧六环、DMF中的一种或多种；所述氨解试剂选自氨水、氨气或液氨中的一种；所述溶剂C的用量为(IR，2R) -2- (2，3- 二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰氯质量的0 20倍；所述(lR，2R)-2- (2，3- 二氢苯并呋喃_4_基)环丙甲酰氯与氨解试剂的摩尔比为I : I 20 ;所述反应温度为0 30°C ;所述反应时间为2 20小时； (3)(lR，2R)-2- (2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺在溶剂D中与还原剂E反应生成(IR，2R) -2- (2，3- 二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺；其中，所述溶剂D选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、其他水溶性低级脂肪醇中的一种或多种；所述还原剂E选自氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钠加乙酸、硼氢化钠加三氟乙酸、硼...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘永志，张宏川，刘瑾，
申请(专利权)人：济南志合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：