用于吸入的抗生素微粒制造技术

本发明专利技术涉及用于吸入的粉末制剂，其包含抗生素和硬脂酸镁组成的微粒。本发明专利技术还涉及所述微粒的制备方法及其在治疗与一些肺部疾病相关的细菌感染中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于吸入的制剂，其包含由抗生素和硬脂酸镁组成的微粒。本专利技术还涉及所述微粒的制备方法及其在治疗与ー些肺部疾病相关的支气管内细菌感染中的应用。
技术介绍
囊性纤维化、也称作CF、mucovoidosis或粘液粘稠病是致命性的遗传病。尽管从技术上说其被视为罕见疾病，但是囊性纤维化被分类为最广泛的缩短寿命的遗传病之ー并且它影响全世界60，000以上的人。它与氯离子通过外分泌腺上皮膜转运过程中的损伤相关，导致其分泌物的含水量減少。支气管淋巴结的扩张和肥大的形态改变后发生粘液塞。所述气道中粘性的粘液能够使得细菌定居，随后是呼吸道感染，促成进行性的组织损害。流感嗜血菌(HaemophiIusinfluenzae)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)是首要的病原体，它们定居在儿童气道。当肺病发展时，病原体铜绿假单胞菌(Pseuaomonas aeruginosa)疋居随之发生。 在铜绿假单胞菌间歇性定居期限后，这种定居在大部分CF患者中变成慢性的，实际上根除是不可能的。属于氨基糖苷类家族的抗生素且特别是妥布霉素等是目前通过胃肠外途径使用。所述抗生素通过减少肺衰退和改善肺功能抵抗CF进展。然而，氨基糖苷类难以透入支气管内分泌物(痰)，从而迫使大静脉内剂量才能够在感染部位达到有效浓度。这些高剂量使得患者处于肾毒性和耳毒性效应的风险中。通过经雾化给药入肺可以克服这些问题，因为通过这种途径，所述抗生素难以通过肺上皮表面吸收，同时保持化学稳定性。特别地，通过不同类型的喷雾器给予妥布霉素[(2S，3R，4S，5S，6R)-4_氨基 _2_ {[ (IS, 2S, 3R, 4S, 6R) -4, 6- ニ氛基-3- {[ (2R, 3R, 5S, 6R) -3-氛基-6-(氛基甲基)-5-轻基卩惡烧~2~基]氧基} ~2~轻基环己基]氧基} -6-(轻基甲基)卩惡烧_3，5- _.醇]的水性制剂目前在TOBI (Novartis Pharm Corp)和BRAMITOB (ChiesiFarmaceutici SpA)商标下销售。然而，雾化无法完全满足患者的依从性，因为患者需要医院或家庭环境的递送装置。此外，许多报道已经显示CF患者使用的喷雾器被细菌污染，使得其定期清洁和消毒成为必不可少。喷雾器的另ー个缺陷可能是其低效率。通过称作干粉吸入器(DPIs)的适合的装置给予的粉末制剂可以被视为用于吸入的妥布霉素制剂的适合的可替代选择，因为这些系统可以提供更为便利和更为快速的给药。特别地，由于其高治疗剂量，所以基于胶囊的干粉吸入器应被视为是适合的装置。提供有效的妥布霉素干粉制剂需要解决的ー些问题在于那些在制备所述类型制剂中通常面临的问题，即应显示适合的流动性、在使用前装置中足够的化学和物理稳定性和产生良好的可吸收的部分(fraction)并且递送精确治疗活性剂量的活性成分。特别地，由于其高剂量和由此的每粒胶囊中的高粉末载量(等于或大于15mg)，所以要求制剂显示适合的流动性以使吸入器启动时胶囊有效排空和由此可再现地发射的剂量。此外，众所周知妥布霉素是吸湿性的。除影响化学稳定性外，由于湿度还影响流动性，所以还应对减少残留水量和贮存后的水摄取给予特别关注。这些制备用于DPI妥布霉素制剂的任务显然不易于作为目前尚在市场上销售的产品能够解決。 WO 03/053411和WO 2006/066367公开了包含磷脂类的妥布霉素制剂。然而，其应用引入了有关它们物化稳定性的关注。更近来，Parlati等人(Pharm Res 2009, 26(5)，1084-1092)提供了有关通过喷雾干燥制备的包含硬脂酸钠的妥布霉素粉末。然而，仍然存在提供包含属于氨基糖苷类家族的抗生素例如妥布霉素的适合于DPI给药的粉末的需求。特别地，另外高度有利的是提供易于不使用溶剂制备且特别是不使用水性溶剂制备的制剂，因为残留的水可以影响粉末的化学稳定性和/或流动性。通过本专利技术的制剂解决了现有技术的问题和缺陷。
技术实现思路
本专利技术提供了用于肺部给药的干粉制剂，其包含属于氨基糖苷类家族的抗生素和硬脂酸镁颗粒和任选的生理学可接受的药理学惰性的载体组成的机械融合的(mechano-fused)微粒,所述的氨基糖苷类家族的抗生素的用量等于或大于90%w/w,所述硬脂酸镁的用量等于或小于10%w/w，其中所述硬脂酸镁涂敷(coats)药物颗粒整个表面的至少 50%o优选所述抗生素是妥布霉素。在另ー个方面中，本专利技术涉及机械融合的微粒。 本专利技术还提供了与填充了本专利技术干粉制剂的干粉吸入器一起使用的胶囊。在另ー个方面中，本专利技术提供了通过机械-融合制备本专利技术微粒的方法。在另ー个方面中，本专利技术提供了属于氨基糖苷类家族的抗生素和硬脂酸镁颗粒组成的微粒，所述的氨基糖苷类家族的抗生素的用量等于或大于90%w/w，所述硬脂酸镁的用量等于或小于10%w/w，其中所述硬脂酸镁涂敷药物颗粒整个表面的至少50%，该微粒可通过机械-融合得到。本专利技术还涉及本专利技术的机械-融合的微粒，其用于治疗与肺部疾病相关的支气管内细菌感染。本专利技术还涉及本专利技术的机械-融合的微粒在制备用于治疗与肺部疾病相关的支气管内细菌感染的药物中的应用。在另ー个方面中，本专利技术涉及本专利技术用于治疗与肺部疾病相关的支气管内细菌感染的机械-融合的微粒。甚至在另ー个方面中，本专利技术提供了治疗与患者肺部疾病相关的支气管内细菌感染的方法，包含给予治疗有效量的本专利技术机械-融合的微粒。定义本文所用的术语〃活性药物、〃活性成分、〃活性剂〃和〃活性物质、〃活性化合物〃和〃治疗剂〃是同义词。 可以将干粉吸入器分成两种基本的类型i)单剂量吸入器，用于给予单一再分(subdivided)剂量的活性化合物；通常将每ー单剂量填充入胶囊；ii)多剂量干粉吸入器，其预加载足以用于较长治疗周期的用量的活性成分。本文所用的术语〃涂敷层(coat) 〃指的是润滑剂硬脂酸镁围绕活性颗粒形成薄膜。当硬脂酸镁的量不足以围绕活性成分的全部颗粒整个表面形成薄膜吋，涂敷层(coating)仅是部分的。术语〃基本上纯〃指的是具有大于90%w/w、优选等于或大于93%w/w的化学纯度的活性成分。—般而言,通过用激光衍射测定称作体积直径(volume diameter)的特征等价球体直径对颗粒的粒度进行定量。还可以通过借助于本领域技术人员众所周知的适合的仪器测量质量直径(massdiameter)对粒度进行定量。体积直径(VD)涉及质量直径(MD)乘以颗粒密度(推断颗粒的大小不依赖性密度)。术语〃机械-融合的〃指的是由两种不同材料构成的微粒，其中通过干燥方法将第一种材料以机械方式融合在第二种材料上。将粒度表示为体积直径并且将粒度分布表示为i)分别相当于颗粒直径50% (按重量或体积计)的体积中间直径(VMD);和ii)分别为10%和90%颗粒的以微米计的体积直径(VD)。本文所用的术语〃聚集的〃以两种不同含义使用。术语〃聚集的微粒〃指的是由ー种以上微粒组成的颗粒，那些微粒彼此粘合。例如，I. 5微米的[d(v，0. 5)]聚集的微粒可以由大量具有较低直径的彼此粘合的微粒组成。相反，术语〃松散-聚集的微粒〃指的是软聚集物形式的颗粒，其易于打碎而得到单ー微粒。术语〃适本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.12.14 EP 09179010.51.用于肺部给药的干粉制剂，包含属于氨基糖苷类家族的抗生素和硬脂酸镁颗粒组成的机械融合的微粒，所述的氨基糖苷类家族的抗生素的用量等于或大于90%w/w，所述硬脂酸镁的用量等于或小于10%w/w，其中所述硬脂酸镁涂敷药物颗粒整个表面的至少50%。2.权利要求I的制剂，其中所述的抗生素选自妥布霉素、卡那霉素A、地贝卡星、阿米卡星和阿贝卡星。3.权利要求2的制剂，其中所述的抗生素是妥布霉素。4.权利要求3的制剂，其中妥布霉素的量在90-99.9%且硬脂酸镁的量在0. l-10%w/w。5.权利要求4的制剂，其中妥布霉素的量在95-99%w/w且硬脂酸镁的量在l_5%w/w。6.权利要求5的制剂，其中妥布霉素的量在99-99.5%w/w且硬脂酸镁的量还可以在0. 5-1. 0%w/w。7.权利要求1-6任ー项的制剂，其中所述微粒具有低于5%w/w的残留水量。8.上述权利要求任ー项的制剂，还包含生理学...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·莫顿，T·齐周，R·穆萨，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：