一种囊泡式药物纳米粒的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，涉及难溶性药物的囊泡式纳米粒的设计、制备和应用。它包括以下几个方面：(1)将模型药物溶于一种良溶剂中形成药物溶液，功能性稳定剂溶于另一种溶剂中形成药物不良溶液；(2)把药物溶液与非良溶剂混合，自组装形成平均有效粒径小于1?m的囊泡式纳米结晶混悬液。本发明专利技术选择兼容性强的小分子材料，运用共价结合技术合成高分子聚合物稳定剂；并采用微沉淀、自组装和表面修饰技术，将药物以纯的纳米结晶稳定于非良溶剂中，解决了难溶性药物不易制成溶液剂和传统纳米粒突释与被动性的问题，与传统剂型相比，其不良反应降低，毒副作用减小，生物利用度提高，且有控释、主动靶向作用，方便患者使用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及到医药
，具体地说涉及一种囊泡式药物纳米粒的 制备方法。
技术介绍
据统计，目前至少有40%的药物因水溶性问题而使用受限，一些药物甚至难溶于有机溶剤。对于BCS第2和4类难溶性药物，用于静脉注射给药吋，必须使用水性介质。为了提高药物水溶性和载药量，常在处方中使用非水溶剤、增溶剂等，使得生物毒性和生物相容性等问题显得相当突出，如紫杉醇注射液使用了聚氧こ基代蓖麻油，多西他赛注射液使用吐温-80和こ醇。1995年Milller等提出了一种新的药物传输系统——纳米混悬剂(nanosuspensions)。纳米混悬剂是采用少量的表面活性剂或聚合物材料稳定的“纯”药物粒子分散于液体中形成的一种亚微米胶体分散体系，既适用于水难溶性药物，也适用于油水均难溶性药物。它适合于各种难溶性药物，尤其是高分子量、高熔点、低溶解度的药物，即“砖灰型”药物。由于纳米混悬剂仅少量使用了聚合物材料和表面活性剤，尽可能地降低了辅料的毒副作用，因此有效地降低了传统制剂中附加成分造成的刺激性和毒副作用。此外纳米混悬剂提高制剂载药量和药物稳定性，降低给药体积；还有，经过表面修饰可以将纳米混悬剂制备成受体介导、抗体介导或PH敏感等主动靶向性制剂；同时还可以制备成缓控释、长循环制剂。目前文献报道和上市的药物纳米混悬剂有多种给药途径，如ロ服、注射、眼部、肺部给药和经皮给药。ロ服给药和肺部给药纳米混悬剂能提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而增加难溶性药物的生物利用度。而眼部给药和经皮给药纳米混悬剂具有药物贮库和高滲透性的特性，体内多表现为缓释、长效的特征。注射给药纳米混悬剂拥有高载药量、高稳定性、低毒性等特点，依据粒径的大小不同，注射给药后的体内行为有很大的差异，如国内闻嘉等人制备的两种粒径分别为103nm,897nm的冬凌早素(ORI)纳米混悬剂就是一个典型的例子，冻干固化后溶出測定结果表明前者在IOmin时即可完全溶出，而后者在2h时只溶出85. 2%，另外体内药动学实验表明粒径前者的AUC与MRT等同于溶液剂，而后者的AUC与MRT分别增加了 I倍和4倍，相对于溶液剂有明显的缓释效果。近几年，纳米混悬剂的国内外研究主要集中于基础理论、制备方法、理化性质的表征、体内外行为的研究。根据目前基础理论研究可知，纳米混悬剂的稳定性主要来自于静电排斥和/或空间位阻两种作用，其中空间位阻作用占主导地位，如Anchalee Ain-Ai等人在研究萘普生纳米混悬剂时，发现高浓度的单ー盐酸精氨酸(静电排斥型稳定剂)也不足以稳定高浓度的药物纳米粒(300mg/ mL),而4% (w/v)的轻丙基纤维素(空间位阻型稳定剂)就足以稳定300mg/mL的药物纳米粒，另外两者联合使用时能使更高浓度(900mg/mL)的药物纳米粒稳定。空间位阻稳定作用不仅受到稳定剂在纳米粒表面的覆盖程度的影响，更重要的是依赖于稳定剂与药物纳米粒表面之间的作用力，它主要包括稳定剂与药物表面之间的范德华力、氢键和疏水相亲力。范德华カ依赖原子间的距离，是ー种比较弱的、非特异性的作用力，稳定效果较差；而氢键是由稳定剂和药物纳米粒表面的氢键供体、受体的多少及各自的氢键结合能力来实现的，这就要求氢键供体和受体同时分布在稳定剂和药物纳米粒表面上，并有很强的氢键结合能力，这一点已经由Raghavan等人在研究卡马西平纳米混悬剂时证明。相比较来说，疏水相亲カ虽然也依赖于两种组分各自的疏水性，即两者的疏水性越强，疏水亲和カ就越强，制剂就越稳定，但是Bernard Van Eerdenbrugh等人通过试验已经证明，単独改变某个组分的疏水性就能明显提高制备纳米混悬剂的成功率和贮存稳定性。但是对于难溶性的模型药物来说，本身的疏水性是固有的、不可改变的，因此为了制备其稳定的纳米混悬剂，选择强疏水性的稳定剂、提高稳定剂的吸附紧密性是极为必要的。目前人们对常用稳定剂的改造、新型稳定剂的设计、应用及其分子作用机制的研究上仍然是一片空白，因此本专利技术借鉴聚合物胶束的形成机理，合成了一种以两亲性嵌段共聚物为稳定剂， 并联合层层组合(layer-by-layer assembly, LBL组合)技术制备了新型纳米混悬剂-囊核式纳米混悬剂，此囊核式纳米混悬剂不仅具有良好的稳定性，还能达到释药速度准确可控的作用。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供。具有简单、快速、耗能少、易规模化的特点，从而提供ー种解决难溶性药物的低溶解度、高毒副作用、低生物利用度问题的制剂化方法和ー种开发难溶性药物的新剂型。本专利技术的制备方法采用如下技术方案⑴设计功能性稳定剂；⑵对功能性稳定剂进行化学合成；(3)将模型药物溶于ー种良溶剂中形成药物溶液，功能性稳定剂溶于另ー种溶剂中形成含稳定剂的药物不良溶液；(4)把药物溶液与非良溶剂(即稳定剂溶液)混合，自组装形成平均有效粒径小于IMffl的囊泡式纳米结晶混悬液；(5)选择多种模型药物，研究药物种类对制剂稳定性的影响以及制剂的适用范围。功能化稳定剂的设计与合成过程以各种氨酸作为原料，通过聚合反应制备聚氨酸类共聚物，并于末端处键合亲水性高分子化合物，以将其转化为两亲性共聚物。然后对两亲性共聚物进行功能性修饰，如采用PEG化、受体(如叶酸和半乳糖)或抗体(如抗人类表皮生长因子受体2抗体(Anti-HER2)和BI单克隆抗体)共价键合等技术制备成功能化稳定齐 。功能化囊核式纳米混悬剂制备过程将部分功能化稳定剂与非功能化稳定剂混合，全部或部分的随药物一起加入到良溶剂中，也可以加入到非良溶剂中，或者将两种稳定剂分别加入到良溶剂和非良溶剂中。在轻微的搅拌下将两种溶液混合，使药物与不良溶剂后形成微小的纳米粒，而稳定剂自组装成胶束形式围绕在纳米粒，制备成具有控释、靶向性的稳定的囊核式纳米混悬剂。其具体步骤为 I)聚氨基酸类嵌段(两亲性)共聚物的合成和エ艺优化 以天冬氨酸等氨基酸类化合物作为原料，通过多分子单体聚合反应制备成聚氨酸类嵌段(两亲性)共聚物，并于末端处键合亲水性高分子化合物，以将其转化为两亲性衍生物。此外控制反应条件，选择性提高产率、简化操作。如采用苯甲醇保护的こ酰化天冬氨酸作为原料，通过开环聚合作用合成聚天冬氨酸，并用氨基化的亲水性高分子化合物(如软骨素-NH2、透明质酸-NH2、壳聚糖-NH2等)終止反应，两步合成聚天冬氨酸类嵌段(两亲性)共聚物，再用碱水解法脱去保护基苯甲醇，最后通过各种常规方法(如渗析法、溶剂萃取法、溶剂重结晶法等)进行精制。2)功能化聚氨基酸类嵌段(两亲性)共聚物的合成 采用PEG化、受体( 如叶酸和半乳糖)或抗体(如抗人类表皮生长因子受体2抗体(Anti-HER2)和BI单克隆抗体)共价键合等技术制备成功能化稳定剂。3)稳定剂溶液的配制将全部或部分稳定剂加到良溶剂中，50°C，300 rpm条件下加热并搅拌，至稳定剂完全溶解，0. 22Mm膜过滤,备用；剩余部分稳定剂溶于不良溶剂中，制成含有稳定剂的不良溶剤。4)药物溶液的配制将药物加到上述含有稳定剂的良溶剂中，50°C，300 rpm条件下加热并搅拌，至药物完全溶解，继续搅拌15min，放冷，0. 22Mm膜过滤，备用。5)功能化囊核式纳米混悬剂的制备将过滤好的药物溶液在5000-10000rpm搅拌条件下以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：蒲晓辉，袁琦，杨浩，赵辉，刘伟芬，李禄辉，郭允，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：