依帕司他缓释片及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种依帕司他缓释片及其制备方法。这种缓释片各成份的重量份为，依帕司他1-40份，缓释材料5-60份，填充剂0-90份，润滑剂0.1-2份，粘合剂适量。其中所述缓释材料包括羟丙基甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素与乙基纤维素的混合物。其制备方法是将处方量的依帕司他、缓释材料和填充剂混匀，加入粘合剂制成软材，对软材进行制粒、烘干、整粒后加入润滑剂压片即得。与常规口服依帕司他普通制剂相比本发明专利技术的依帕司他缓释片口服给药后能平稳缓慢释药，维持更长时间的治疗作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种治疗糖尿病并发症的缓释制剂及其制备方法，具体的说是。
技术介绍
近年来，随着人们日常生活水平的提高和生活压力的增大，糖尿病患病率急剧上升。糖尿病若未得到及时诊断和正规治疗，可引起多种慢性并发症。据统计，糖尿病病人中有1/2以上者并发血管及神经病变，约有30%并发增生性视网膜病，其中1- 可能发展至失明。糖尿病并发症的成因之一为多元醇代谢活性亢进引起的渗透压异常。多元醇通路(图 1所示)由醛糖还原酶(AR)和山梨醇脱氢酶(SDH)共同调控。AR以还原型辅酶II (NADPH) 为辅酶，将葡萄糖还原为山梨醇，而后山梨醇在氧化型辅酶I (NAD)的参与下，由SDH氧化为果糖。AR是该通路的关键限速酶，当血糖浓度维持在正常生理水平时，AR并不被激活，葡萄糖转化为山梨醇很少；而在糖尿病人的高血糖生理状况下，由于催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖的己糖激酶饱和，AR被激活，促使体内过量葡萄糖转化为山梨醇。但此时能将山梨醇转化为果糖的SDH活性并未出现相应的增加。山梨醇为强极性物质，不易通过细胞膜，其在细胞内的大量蓄积，造成细胞渗透性水肿，改变细胞膜的通透性，从而导致一些列糖尿病并发症的出现。严格控制高血糖时多元醇通路的活性、抑制组织山梨醇的蓄积对控制糖尿病并发症显得非常重要。自20世纪70年代以来，醛糖还原酶(AR)抑制剂的研究成为糖尿病慢性并发症尤其是周围神经病变领域治疗研究的新热点。依帕司他(epalrestat)，化学名 5- _4_氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，一种可逆性的醛糖还原酶非竞争性抑制剂，对醛糖还原酶具有选择性抑制作用。由日本小野药品工业株式会社开发并于20世纪90年代在日本和欧洲上市，2003年在中国上市，他是目前世界范围内上市的唯一个醛糖还原酶抑制剂。临床实验证明口服依帕司他片50mgX3次/日X12 周能明显改善糖尿病周围神经病变患者的主观症状和体征，使正中神经及腓总神经的传导速度均有显著加快。依帕司他口服吸收良好，tmax (达峰时间)为2小时左右，但是半衰期很短，消除半衰期tl/2i3只有1小时。现在市售的依帕司他普通片剂必须每日服用三次才能持久的抑制多元醇通路，病人顺应性较差。此外，糖尿病患者每天需服用多种药物控制血糖，极易发生漏服的情况，因此通常糖尿病用药倾向制备成缓释制剂，如格列吡嗪缓释片、二甲双胍缓释片等。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种依帕司他缓释片，以提高了患者用药的便利性和顺应性。本专利技术的另一目的是提供依帕司他缓释片的制备方法，该方法工艺简单，适于工3业化生产。 本专利技术所述的缓释片，包括活性成分依帕司他以及药学上可接受的缓释材料和辅料，辅料主要是指粘合剂和润滑剂，其特征在于各组分的重量份如下依帕司他1-40份缓释材料5-60份填充剂0-90份润滑剂0. 1-2份粘合剂适量。优选的重量份为依帕司他5-20份缓释材料10-30份填充剂50-80份润滑剂0. 1-1份粘合剂适量。所述的缓释材料是纤维素衍生物或乙烯基聚合物，包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂中的一种或几种的混合物。优选的是羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基甲基纤维素与其它纤维素的混合物。这些缓释材料遇水可凝胶化形成凝胶层，使药物通过凝胶层逐渐释放，因而具有较好的缓控释作用；同时释药后凝胶骨架溶解于体液中，无残余骨架成份，有较好的生物相容性；尤其是能维持较理想的释药速度。本专利技术的依帕司他缓释片还可包括其它药学上可接受的辅料填充剂、粘合剂、助流剂和润滑剂。填充剂有乳糖、淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、微晶纤维素中的一种或两种以上的填充剂；粘合剂有聚维酮、淀粉浆、糖浆、糊精中的一种或两种以上的混合粘合剂； 助流剂有微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种以上的助流剂；润滑剂有硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上的混合润滑剂。其中粘合剂和润滑剂是本专利技术中不可缺少的。本专利技术的依帕司他缓释片中依帕司他的含量为每片25_300mg，在本专利技术的最优选实施方式中，所述缓释片中依帕司他的含量为每片50、75、100或150mg本专利技术所提供的依帕司他缓释片能以设计的速度平稳缓慢释药，其释放特征为在1小时、4小时、8小时的累积释放度应分别为标示量的20-30%、50%-60%、80%以上。本专利技术采用湿法制粒压片法制造将1-40重量份依帕司他、5-60重量份缓释材料、与适量填充剂混勻后，加入1-10重量份的粘合剂制成软材，对软材进行制粒、烘干、整粒后加入0. 1-2重量份润滑剂压片，制得依帕司他缓释片。本专利技术也可采用本领域已知的其它缓释片制备方法来制备依帕司他缓释片。例如，可采用干法制粒压片工艺技术或粉末直接压片工艺技术。本专利技术的主要优点是1、本专利技术提供了一种可平稳释放的依帕司他缓释制剂。2、采用亲水凝胶型骨架材料(羟丙基甲基纤维素、或羟丙基甲基纤维素与其它纤维素的混合物)为缓释手段，工艺简单，操作简便，工艺重现性好，适于工业化生产。3、本专利技术所提供的缓释片只需12小时或M小时服用一片，提高了患者用药的便利性和顺应性。4、本专利技术研制的依帕司他口服缓释制剂，可以克服现有依帕司他普通片半衰期短，需要多次服药的缺点，还能极大方便糖尿病患者的服用，具有很好的临床意义和商业意义。本专利技术所提及的依帕司他缓释片其处方、释药特性与目前上市的依帕司他普通片有很大区别，优点显著，在国内外均无相关文献及专利报道。附图说明图1为多元醇通路示意图。图2为本专利技术制备的缓释片的释放度示意图。具体实施例方式实施例1依帕司他缓释片1的制备(25mg/片，共制1000片)依帕司他25g羟丙基甲基纤维素(K4M)50g羟丙基甲基纤维素(K100)20g乳糖652g硬脂酸镁3g制备方法将依帕司他、羟丙基甲基纤维素(K4M)、羟丙基甲基纤维素(K100)、乳糖粉碎、过100目筛，机械混勻，搅拌中加入3%聚维酮(K30)的95%乙醇溶液适量，制粒，烘干， 整粒。再向上述整粒后的干燥颗粒中加入硬脂酸镁，置于混粒机中混合均勻，控制片剂的硬度在7-8Kg，压片即得。共制1000片。 实施例2依帕司他缓释片1的制备(50mg/片，共制1000片)依帕司他50g羟丙基甲基纤维素(K4M)50g羟丙基甲基纤维素(K100)50g乳糖硬脂酸镁3g制备方法将依帕司他、羟丙基甲基纤维素(K4M)、羟丙基甲基纤维素(K100)、乳糖粉碎、过100目筛，机械混勻，搅拌中加入3%聚维酮(K30)的95%乙醇溶液适量，制粒，烘干， 整粒。再向上述整粒后的干燥颗粒中加入硬脂酸镁，置于混粒机中混合均勻，控制片剂的硬度在7-8Kg，压片即得。共制1000片。实 施例3依帕司他缓释片2的制备(75mg/片，共制1000片) 依帕司他75g羟丙基甲基纤维素(K4M)50g乙基纤维素(N20)50g乳糖522g硬脂酸镁3g制备方法将依帕司他、羟丙基甲基纤维素(K4M)、乙基纤维素(N20)、乳糖粉碎、过100 目蹄，机械混勻，搅拌中加入3%聚维酮(K30)的95%乙醇溶液适量，制粒，烘干，整粒。再向本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王宇，李琴，张明明，卓敏，潘睿睿，
申请(专利权)人：南京海陵中药制药工艺技术研究有限公司，扬子江药业集团南京海陵药业有限公司，
类型：发明
国别省市：