一种抗癌药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种抗癌药物组合物，它含有牛蒡苷元和酪氨酸激酶抑制剂。与单药相比，本发明专利技术提供的药物组合物在抑制非小细胞肺癌方面具有协同抗癌活性。本发明专利技术还提供了药物组合物的微乳制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗癌药物组合物，特别涉及一种含有牛蒡苷元和酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物。
技术介绍
非小细胞肺癌为最常见的肺癌病理类型，约占肺癌的85%左右。非小细胞肺癌又包括鳞状上皮细胞癌、腺癌和大细胞癌等几种类型，非小细胞癌的癌细胞生长缓慢，恶性程度相对低些，扩散转移发生的较晚。临床上非小细胞肺癌的治疗主要包括外科手术治疗、放射治疗、化学治疗、中医药治疗以及以分子靶向治疗为代表的新型治疗方法，但是非小细胞肺癌对化疗、放疗的敏感性差，寻找有效的治疗方法是当前非小细胞肺癌治疗亟需解决的问题。牛蒡苷元(arctigenin)属于木脂素类化合物，具有显著的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、 抗PAF受体及钙拮抗活性。王潞等在《牛蒡子苷及牛蒡苷子苷元的药理作用研究进展》(中草药，第39卷第3期，2008年，467-450页)公开了牛蒡苷元具有抗肺癌的活性。以4-硝基喹啉-N-氧化剂为引发剂，以甘油为促进剂诱发大鼠肺癌，进行大鼠肺癌的二相癌变试验， 结果表明牛蒡苷元具有抗大鼠肺癌的活性。但是该文献及其它现有文献没有公开牛蒡苷元具有治疗非小细胞肺癌的活性。酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，能催化ATP上的磷酸基团转移到许多重要的酪氨酸残基上，使其残基磷酸化。厄洛替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的自磷酸化反应抑制信号转导， 从而抑制肿瘤细胞的增殖和活化。吉非替尼是一种口服有效的选择性酪氨酸酶抑制剂，通过与ATP竞争性结合细胞外的配体结合，阻断酪氨酸酶的活化过程，抑制EGFR激活，从而抑制细胞增值和血管生成，促进肿瘤细胞凋亡。临床上使用上述酪氨酸激酶抑制剂都存在一些共同的问题。首先，毒副作用很大。诸如显著的恶心、呕吐或腹泻等。以厄洛替尼为例，50%以上的临床使用者都会发生不同程度的皮肤不良反应以及消化系统疾病等。对于一种药物来说，毒副作用的大小是与该种药物的使用剂量密切相关的。厄洛替尼的口服剂量为150mg/d，吉非替尼的口服剂量为 250mg/d,甲磺酸伊马替尼的口服剂量更是高达400mg-600mg/d。其次，耐药性差。高剂量的抗癌药物长期使用势必会产生耐药性。以甲磺酸伊马替尼为例，长期大剂量服用甲磺酸伊马替尼，会导致BCR-ABL蛋白激酶域内的点突变，导致伊马替尼与之的亲和力下降，从而产生伊马替尼的耐药性。当甲磺酸伊马替尼与高剂量的化疗药物联合使用时，可发生一过性的肝毒性，如转氨酶升高及高胆红素血症。抗癌药物的联合用药是基于单一药物产生的耐药性以及降低毒副作用的考虑，但是并非所有的抗癌药物都适合采取联合用药的形式，选择联合用药首要考虑的就是能否增进药物疗效的同时降低毒副作用。Giaccone G等在《Gefitinib in combination with gemcitabine andcisplatin in advanced non-small-cell lung cancer -.a phase IIItrial-INTACT 1)) (J Clin Oncol. Mar 1,2004vol. 22no. 5,777-784) 一文中公开了吉非替尼、顺钼和吉西他滨联合用药治疗晚期非小细胞肺癌的技术方案。Ulrich (iatzemeier等在《Phase III Study of Erlotinib inCombination With Cisplatin and Gemcitabine in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer TheTarceva Lung Cancer Investigation TrialKJCO April 20，2007vol. 25no. 12，1545-1552) 一文中公开了厄洛替尼、顺钼和吉西他滨联合用药用于治疗晚期非小细胞肺癌的技术方案。在众多的抗癌药物中选择与酪氨酸激酶抑制剂联合使用的化合物以期获得增进疗效、同时使副作用降至最小的工作是十分必要的，困难也是相当大的。
技术实现思路
为了降低毒副作用、提高酪氨酸激酶抑制剂对非小细胞肺癌的疗效，本专利技术将牛蒡苷元与酪氨酸激酶抑制剂联合使用，取得了很好的预期，为此本专利技术提供了一种对治疗非小细胞肺癌很有效的药物组合物，该药物组合物中含有如下活性组分(1)牛蒡苷元；和(2)酪氨酸激酶抑制剂。本专利技术将牛蒡苷元、酪氨酸激酶抑制剂分别单独灌胃给药用于治疗小鼠非小细胞肺癌后，发现牛蒡苷元对小鼠的非小细胞肺癌有一定的治疗效果，与模型组相比具有显著性差异。为此本专利技术提供了牛蒡苷元在医药领域的一种新应用，即牛蒡苷元可以作为治疗非小细胞肺癌的药物使用，牛蒡苷元单独灌胃给药用于治疗非小细胞肺癌的有效剂量为 0.l-500mg/kgo本专利技术将上述药物组合物灌胃给药用于治疗小鼠的非小细胞肺癌，该药物组合物中含有牛蒡苷元和酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂与牛蒡苷元的重量比为 (0. 005-100) 1。上述酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼、甲磺酸伊马替尼或厄洛替尼。给药时间和给药次数需要根据医生对病情的诊断结果而定。将对小鼠的非小细胞肺癌的治疗方案应用于人身上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算， 这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。优选地，上述药物组合物中吉非替尼与牛蒡苷元的重量比为(0.005-50) 1，此时牛蒡苷元和吉非替尼的组合物在抑制非小细胞肺癌方面效果极其显著，与单独给药牛蒡苷元或吉非替尼相比，在抑制非小细胞肺癌方面具有协同作用。优选地，上述药物组合物中厄洛替尼与牛蒡苷元的重量比为(0.05-25) 1，此时牛蒡苷元和厄洛替尼的组合物在抑制非小细胞肺癌方面效果极其显著，与单独给药牛蒡苷元或厄洛替尼相比，在抑制非小细胞肺癌方面具有协同作用。优选地，上述药物组合物中甲磺酸伊马替尼与牛蒡苷元的重量比为 (0.01-100) 1，此时牛蒡苷元和甲磺酸伊马替尼的组合物在抑制非小细胞肺癌方面效果极其显著，与单独给药牛蒡苷元或甲磺酸伊马替尼相比，在抑制非小细胞肺癌方面具有协同作用。另外，专利技术人惊奇的发现，无论吉非替尼、厄洛替尼或甲磺酸伊马替尼的剂量高低，甚至在它们的药物剂量很低的情况下，该药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用都十分的明显，并且显著高于单独使用的高剂量的吉非替尼、厄洛替尼或甲磺酸伊马替尼。在降低药物毒副作用方面，单独给药酪氨酸激酶抑制剂不良反应发生率一般大于50%，而牛蒡苷元联合酪氨酸激酶制剂后不良反应发生率有所降低，并且与单独给药组相比，联合用药组不良反应发生率显著降低，这可能与酪氨酸激酶抑制剂的剂量有很大的关系，因为联合用药降低了酪氨酸激酶抑制剂的剂量。为了更好的表达该药物组合物的形式，本专利技术制备了该药物组合物的微乳制剂。 所述的微乳制剂可以按照常规制备方法进行制备，制备的微乳制剂的平均粒径为15-80nm。 所述的注射制剂可以按照常规制剂进行制备。本专利技术还研究了本专利技术提供的药物组合物的微乳制剂对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的影响，微乳制剂中酪氨酸激酶抑制剂与牛蒡苷元的重量比为(0.005-100) 1，采用灌胃给药方式或注射给药。更具体地，吉非替尼与牛蒡苷元的重量比为(0.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：