本发明专利技术属于药物与化工领域，公开了一种咔唑衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途。该咔唑衍生物的结构式为：其中R1表示哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基。n＝1、2或3。R2表示吡唑基、吡啶基。本发明专利技术同时公开了该咔唑衍生物的制备方法及其作为抗癌药物的用途，该咔唑衍生物对端粒DNA及c-myc等原癌基因DNA的表达有很强的抑制作用，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，且对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物与化工领域，涉及一种咔唑衍生物及其制备方法，以及其在制备用于抗癌药物中的用途。
技术介绍
癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病，据统计，全世界每年新增癌症患者达400万人左右。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。以DNA为靶点设计合成抗癌药物，特别是针对具有重要生理意义的端粒DNA及原癌基因DNA的特殊高级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方向。与端粒DNA相互作用的小分子化合物具有一些共同的结构特征：有三个或者更多的平面芳环结构；一条或则几条生理条件下带正电荷的侧链。它的抗癌作用机制主要是通过与端粒DNA的相互作用，抑制癌细胞的端粒酶活性，从而抑制癌细胞的复制。咔唑生物碱主要存在于Clausena、Muraya等天然植物中，有抗肿瘤、抗菌等生理活性，其药理活性一直受到广泛关注，对许多肿瘤细胞具有较强的抑制作用。已见有关于咔唑类化合物作为治疗癌症药物的专利，但是，目前咔唑类衍生物的开发研究仍非常少。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种毒性小、抗癌效果好的咔唑衍生物。本专利技术的另一个目的在于提供该咔唑衍生物的制备方法。本专利技术还有一个目的在于提供该咔唑衍生物的应用。本专利技术所涉及的咔唑衍生物是根据小分子配体与G-四链体相互作用的结<br>构特点合理设计的一系列具有双链取代能够形成潜在的分子内氢键半刚性平面的新型的G-四链体小分子配体。研究表明，能够诱导富含G序列DNA形成G-四链体或稳定G-四链体结构的小分子配体，可通过抑制端粒酶活性或降低癌基因转录表达而达到抑制肿瘤的效果。专利技术通过以下技术方案实现上述目的：专利技术提供了一种咔唑衍生物，其结构式为：其中各基团可以为以下组合之一：R1为哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基中的一种；R2为吡唑基或吡啶基；n＝1、2或3。本专利技术同时提供了该咔唑衍生物的制备方法：当R2为吡唑基时，制备方法包括以下步骤：咔唑用硝酸铜硝化，得到化合物将其与溴素进行取代反应，得到化合物再与吡唑反应，得到化合物再经还原反应得到化合物其与氯取代的烷基酰氯进行烷基化反应，再与HR1反应获得咔唑衍生物，结构式为n＝1、2或3，R1为哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基。当R2为吡啶基时，制备方法包括以下步骤：咔唑用硝酸铜硝化，得到化合物将其与溴素进行取代反应，得到化合物再与2-吡啶硼酸反应，得到化合物再经还原反应得到化合物其与氯取代的烷基酰氯进行烷基化反应，再与HR1反应获得咔唑衍生物，结构式为n＝1、2或3；R1为哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基。本专利技术的制备方法以反应式表示如下：(1)当R2为吡唑基，R1为哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基时，合成过程为：其步骤为：咔唑用硝酸铜硝化，得到化合物C-1；将其与溴素进行取代反应，得到化合物C-2；再与吡唑反应，得到化合物C-3；再经还原反应得到化合物C-4；其与氯取代的烷基酰氯进行进行烷基化反应得到烷基化中间体后，再与HR1作用，通过柱层析或者重结晶得到目标产物(权利要求1所述的咔唑衍生物)。(2)当R2为吡啶基，R1为哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基时，合成过程为：其步骤为：咔唑用硝酸铜硝化，得到化合物C-1；将其与溴素进行取代反应，得到化合物C-2；再与2-吡啶硼酸反应，得到化合物C-3；再经还原反应得到化合物C-4，其与氯取代的烷基酰氯进行烷基化反应得到烷基化中间体后，再与HR1作用，通过柱层析或者重结晶得到目标产物(权利要求1所述的咔唑衍生物)。本专利技术同时公开和保护了该咔唑衍生物在制备抗癌药物上的用途；以及含有该咔唑衍生物的抗癌药物。该该咔唑衍生物尤其适用、但不局限用于制备抗乳腺癌和抗肺癌的药物。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：(1)实验证明，本专利技术所公开的新型咔唑衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA以及c-myc等原癌基因DNA具有很强的相互作用，显示对癌细胞中的端粒/端粒酶具有很好的抑制活性，对原癌基因c-myc的表达有很强的抑制作用，表现出显著的抗癌作用，可用于制备具有选择性抗癌药物。(2)进一步实验证明，本专利技术涉及的新型咔唑衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，而对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。具体实施方式以下通过具体的实施例进一步说明本专利技术的技术方案。实施例一：化合物C-1的合成将35g的硝酸铜溶于醋酸96ml和醋酐145ml的混合液中，冰浴下于10min以上慢慢加入20g咔唑，室温搅拌0.5小时。随后90℃下反应0.5h，冷却，将反应液倒入水中，不断搅拌，抽滤，水洗，得黄色固体。滤饼加入冷的100gKOH和1500ml乙醇∶水1∶1的混合液中，搅拌0.5h，过滤，滤液用浓盐酸酸化，析出黄色固体，抽滤，水洗，干燥，硅胶柱层析(石油酶/乙酸乙酯)，得浅黄色固体粉末C-1。产率：70％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.69(s，1H)，9.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.40(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)；ESI-MS m/z：258[M+H]+.化合物C-1实施例二：化合物C-2的合成2gC-1溶于30ml浓硫酸中，随后升温至90℃，将溴素慢慢加入反应液中，反应2h，停止反应，冷却，倒入水中，过滤，等黄色固体，硅胶柱层析(石油醚/丙酮)，得淡黄色固体C-2。产率：50％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.72(s，1H)，9.49(d，J＝2.1Hz，2H)，8.54(d，J＝2.1Hz，2H)；ESI-MS m/z：416[M+H]+.化合物C-2实施例三：化合物C-3的合成将2g的化合物C-2溶于30mlNMP中，加入1g吡唑，100mgCu2O，200℃下，反应24h，冷却，将反应液倒入水中，不断搅拌，析出固体，过滤，得黄色固体，氧化铝柱层析(二氯甲烷)得到黄色固体C-3。产率：35％；H NMR(400MHz，DMSO)δ12.83(s，1H)，9.35(d，J＝1.8Hz，2H)，9.02(d，J＝2.6Hz，2H)，8.76(d，J＝1.9Hz，2H)，8.01(d，J＝1.7Hz，2H)，6.72-6.74(m，本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种咔唑衍生物，其特征在于结构式为：
其中R1表示哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基；n＝1、2或3；R2表示
吡唑基或吡啶基。
2.一种如权利要求1所述的咔唑衍生物的制备方法，其特征在于：
当R2为吡唑基时，制备方法包括以下步骤：咔唑用硝酸铜硝化，得到化
合物将其与溴素进行取代反应，得到化合物
再与吡唑反应，得到化合物再经还
原反应得到化合物其与氯取代的烷基酰氯进行烷基化反
应，再与HR1反应获得咔唑衍生物，结构式为其中n＝1、2或3；R1表示哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基；
当R2为吡啶基时，制备方法包括以下步骤：咔唑用硝酸铜硝化，得到化
\t合物将其与溴...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄志纾，古练权，陈维佳，谭嘉恒，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：
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