制备阿格列汀的方法技术

本发明专利技术基于制备嘧啶二酮化合物，特别是阿格列汀及其衍生物的方法的发现，该方法包含式(VIII)的尿素衍生物与丙二酸或其衍生物的反应以生成式(VII)或(VII-A)的中间体，该中间体随后通过引入离去基团X转化为式(II)的化合物。然后化合物(II)与胺反应形成化合物(I)，化合物(I)任选地被转化为式(IV)的其盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备阿格列汀(alogliptin)及其类似物的方法，阿格列汀及其类似物是二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)的抑制剂，用于治疗II型糖尿病。
技术介绍
糖尿病影响全世界数百万人，被认为是21世纪人类死亡的主要威胁之一。在2006 年，世界卫生组织(WHO)估计全世界有超过1. 8亿人患有糖尿病，该数次被预测到2030年会加倍。随着时间推移，不被控制的糖尿病能损坏身体系统，包括心脏、血管、眼、肾和神经。 根据WHO，2005年有约110万人死于糖尿病，预计未来十年中糖尿病相关的死亡会增加超过 50%。在全世界范围，糖尿病的社会经济负担很可观。有两种主要类型的糖尿病，命名为I型和II型，其中II型糖尿病占全世界所有糖尿病的超过90%。I型糖尿病特征为胰岛素缺乏，主要由自身免疫介导的胰岛β细胞破坏引起，II型糖尿病特征为胰岛素分泌异常和随之而来的胰岛素耐受。为预防引起酮酸中毒， 患有I型糖尿病的患者必须摄取外源胰岛素以存活。尽管II型糖尿病患者不像I型糖尿病患者那样依赖于外源胰岛素，他们可能需要外源胰岛素以控制血糖水平。由于糖尿病已成为全球性健康关注点，针对该状况的研究兴趣迅速增加。除了对预防的研究，人们进行了许多旨在发展新的治疗糖尿病特别是II型糖尿病的介入的研究。 目前可用的治疗和控制II型糖尿病的药物包括二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮和胰岛素。 然而，这些治疗普遍与二次失效相关，并可能引起低血糖症。由β细胞功能减弱引起的胰岛素耐受和逐渐恶化的低血糖症是控制II型糖尿病中的主要挑战。证据显示，胰岛素耐受的患者在其β细胞不能产生足够的胰岛素之前不会发展低血糖症。因此，新的能以可持续的葡萄糖依赖性方式增强胰岛β细胞分泌胰岛素的药剂具有治疗II型糖尿病的希望。一种有希望的方法基于抑制丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DDP IV),DDP IV是后脯氨酸二肽氨基肽酶，属于蛋白质水解酶的S9b肽酶家族。已知DPP IV通过控制胰高血糖素样肽I(GLP-I)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP，又称胃抑制多肽)的肠促胰岛素活性， 在维持葡萄糖内稳态中起到关键作用。因此，抑制DPP IV被认为是新的治疗II型糖尿病的治疗途径。最近，人们开发了一系列DPP IV抑制剂。在这些高度有效的化合物中，苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate, SYR-322)及其类似物显示出了令人鼓舞的抗糖尿病功效(EP 1586571 (W0 2005/095381) ；WO 2008/067465 ；WO 2007/035379 和 US 2004/097510)。苯甲酸阿格列汀可以如EP 1586571 (W0 2005/095381)所述，根据方案1所示的方法制备权利要求1.生产嘧啶二酮衍生物的方法，所述嘧啶二酮衍生物由式(I)的结构代表2.权利要求1 所述的方法，其中 X 选自 Hal (F、Cl、Br、I)、OTs, OMs, SMe, SPh、Im、Bta和 NH2。3.权利要求1所述的方法，还包括将式(I)的嘧啶二酮产物转化为式(IV)的盐的步骤4.权利要求3所述的方法，其中所述转化步骤包含使式(I)的化合物与酸HY反应。5.权利要求1所述的方法，其中式(III)的HNR3R4是式(V)=HNR6R7-NHR8的二胺，其中 R6和R7和与其相连的氮共同形成4、5、6或7元环，NHR8是所述环的取代基，R8是H或氮保护基团。6.权利要求5所述的方法，其中HNR6R7-NHR8由以下结构代表7.权利要求6所述的方法，其中HNR6R7-NHR8由以下结构代表8.权利要求5-7任一项所述的方法，其中R8是氮保护基团，其优选地是酸不稳定氮保护基团。9.权利要求5-8任一项所述的方法，其中R8是叔丁基氧基羰基(boc)。10.权利要求1所述的方法，其中步骤(3)包含使式(II)的化合物与式(V) HNR6R7-NHR8的二胺反应，反应条件足以形成式(VI)的化合物11.权利要求10所述的方法，其中式(VI)的化合物由式(VI-A)的结构代表12.权利要求10所述的方法，其中式(VI)的化合物由式(VI-B)的结构代表13.权利要求10-12任一项所述的方法，还包括使式(VI)的化合物与酸HY反应的步骤，其中Y是选自醋酸根、三氟醋酸根、柠檬酸根、氢氯化物、L-乳酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和L-酒石酸根的相反离子。14.权利要求10-13任一项所述的方法，还包括以下步骤(a)在足以形成化合物(VI)的条件下使式(II)的化合物与式(V)的二胺反应；(b)使化合物(VI)与酸HY反应以形成盐，作为一步合成，不分离和纯化化合物(VI)；禾口(C)任选地，如果需要，除去所述保护基团从而形成式(I)的化合物。15.权利要求14所述的方法，其中所述保护基团在步骤(b)中用酸HY处理时除去，并 且不进行步骤(c)。16.前述权利要求任一项所述的方法，其中R1是(C1-Cltl)烷基。17.权利要求16所述的方法，其中R1是甲基。18.权利要求1所述的方法，其中R2是-(CH2)-(2-氰基苯)。19.前述权利要求任一项所述的方法，其中R3和R4和与其相连的氮共同形成如以下结 构所代表的环20.权利要求19所述的方法，其中R3和R4和与其相连的氮共同形成如以下结构所代 表的环21.前述权利要求任一项所述的方法，其中式(III)或(V)的化合物是(R)-3-哌啶基 氨基甲酸叔丁酯。22.前述权利要求任一项所述的方法，其中R5是H。23.前述权利要求任一项所述的方法，其中式(I)的嘧啶二酮是2-W--3-甲基_2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈(阿格列汀)或 其盐。24.权利要求23所述的方法，其中所述盐是苯甲酸盐(苯甲酸阿格列汀)。25.权利要求1所述的方法，其中X是Hal，步骤(2)包含使式(VII)的化合物与含卤 素的试剂在足以引入或形成X基团的条件下反应26.权利要求25所述的方法，其中所述含卤素试剂选自磷酰氯、五氯化磷、亚硫酰氯、 三溴化磷和N-溴琥珀酰亚胺。27.权利要求1所述的方法，其中所述丙二酸衍生物是丙二酸酯。28.权利要求27所述的方法，其中所述酯是甲酯、乙酯、未取代或取代的苯基酯或N-氧基琥珀酰亚胺酯。29.式(VII)的化合物，其中所述化合物由以下结构代表30.权利要求四所述的化合物，其由以下结构代表31.式(VII-A)的化合物，其中所述化合物由以下结构代表其中32.权利要求31所述的化合物，其由以下结构代表33.式(VIII)的化合物，其中所述化合物由以下结构代表34.式(VI)的化合物，其中所述化合物由以下结构代表35.式(I)的化合物，其根据权利要求1所述的方法制备。36.式(IV)的化合物，其根据权利要求3所述的方法制备。37.权利要求35或36的化合物，用于治疗糖尿病，优选地II型糖尿病。38.治疗糖尿病，优选地II型糖尿病的方法，包括向需要的对象施用权利要求35或36 的化合物的步骤。全文摘要本专利技术基于制备嘧啶二酮化合物，特别是阿格列汀及其衍生物的方法的发现，该方法包含式(VIII)的尿素衍生物与丙二酸或其衍生物的反应以生成式(VII)或(VII-A)的中间体，该中间体本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．生产嘧啶二酮衍生物的方法，所述嘧啶二酮衍生物由式（Ｉ）的结构代表：其中：Ｒ１和Ｒ５每一个独立地是Ｈ或（Ｃ１－Ｃ１０）烷基，Ｒ２是ＣＨ２Ａｒ；和Ｒ３和Ｒ４和其相连的氮共同形成４、５、６或７元环，所述环可以不被取代或被取代；所述方法包括以下步骤：１）使式（ＶＩＩＩ）的尿素衍生物与丙二酸或其具有式ＲＯ２ＣＣＨ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ或ＲＯ２ＣＣＨ（Ｒ５）ＣＮ的衍生物反应，反应条件足以形成式（ＶＩＩ）或（ＶＩＩ－Ａ）的化合物：其中Ｒ是Ｈ、（Ｃ１－Ｃ１０）烷基、苯基或Ｎ－氧基琥珀酰亚胺酯，其中所述烷基或苯基每个可以不被取代或被取代；２）使化合物（ＶＩＩ）或（ＶＩＩ－Ａ）与引入或形成基团Ｘ的试剂反应，反应条件足以形成式（ＩＩ）的化合物：其中Ｘ是离去基团；和３）使化合物（ＩＩ）与式（ＩＩＩ）：ＨＮＲ３Ｒ４的试剂反应，反应条件足以形成式（Ｉ）的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·马罗姆，M·米垂斯基，S·如博诺夫，
申请(专利权)人：MAPI医药公司，
类型：发明
国别省市：IL