苯并噁唑激酶抑制剂和使用方法技术

本发明专利技术提供能够调节一些蛋白激酶例如ｍＴｏｒ，酪氨酸激酶和／或脂质激酶例如ＰＩ３激酶的化学实体或化合物及其药物组合物。本发明专利技术还提供使用这些组合物调节这些激酶中的一种或多种的活性的方法，特别是用于治疗应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】交叉参考本申请要求2008年11月3日提交的美国临时申请61/198，200 ；2008年12月16 日提交的美国临时申请61/201，923 ；2009年4月20日提交的美国临时申请61/214，261 ； 2009年7月31日提交的美国临时申请61/230，655 ；2009年9月17日提交的美国申请 12/586，309;和2009年9月17日提交的美国申请12/586，241的权益，将每篇申请整体并入本文作为参考。
技术介绍
细胞活性可以通过刺激或者抑制细胞内事件的外部信号调节。使刺激信号或者抑制信号传送至细胞内和在细胞内传送以引起细胞内响应的过程被称为信号转导。历经过去的数十年已经阐明信号转导事件的级联并且发现其在各种生物响应中发挥核心作用。已经发现信号转导途径中的各种组成部分的缺陷涉及很多种疾病，包括多种形式的癌症、炎性障碍、代谢障碍、血管和神经元疾病(Gaestel et al. Current Medicinal Chemistry(2007) 14 :2214-2234)。激酶代表一类重要的信号传导分子。通常可以将激酶分为蛋白激酶和脂质激酶， 以及某些激酶呈现出双重特异性。蛋白激酶是磷酸化其它蛋白质和/或者自身(即自磷酸化)的酶。基于蛋白激酶所使用的底物，通常可以将蛋白激酶分成三个主要的组主要在酪氨酸残基上磷酸化底物的酪氨酸激酶(例如erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、 src, abl)、主要在丝氨酸和/或者苏氨酸残基上磷酸化底物的丝氨酸/苏氨酸激酶(例如 mTorCl、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)和在酪氨酸、丝氨酸和/或者苏氨酸残基上磷酸化底物的双重特异性激酶。脂质激酶是催化脂质磷酸化的激酶。这些酶以及所得的磷酸化脂质和脂质衍生的生物活性有机分子在多种不同的生理过程(包括细胞增殖、迁移、粘附和分化)中发挥作用。某些脂质激酶是膜相关的，它们催化在细胞膜中所含的或者与细胞膜相关的脂质的磷酸化。该酶的实例包括磷酸肌醇激酶(例如PI3-激酶，PI4-激酶)、二酰甘油激酶和鞘氨醇激酶。磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)信号传导途径是人类癌症中最高度突变的系统之一。PUK信号传导也是人类多种其它疾病中的关键因素。PUK信号传导参与多种病症，包括变应性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、多发性硬化、哮喘、涉及糖尿病并发症的障碍和心血管系统的炎性并发症如急性冠脉综合征。PI3K是独特和保守的细胞内脂质激酶家族的成员，其磷酸化磷脂酰肌醇或者磷酸肌醇上的3’ -OH。PUK家族包含具有不同底物特异性、表达模式和调节方式的15种激酶(Katso et al.，2001)。I 类 ΡΙ3Κ(ρ110α、ρ110β、ρ110δ 禾口 ρΙΙΟγ)通常通过酪氨酸激酶或者G蛋白偶联受体活化以产生磷脂酰肌醇_3，4，5-三磷酸(PIP； )，而ΡΙΡ3接合下游效应物如Akt/PDKl途径、mTOR、Tec家族激酶和Iiho家族GTP酶中的那些效应物。II类和III类PI3-K通过合成PI (3)P和PI (3，4)P2在细胞内运输中发挥关键作用。PIKK是控制细胞生长的蛋白激酶(mTORCl)或者监视基因组完整性的蛋白激酶(ATM、ATR、DNA-I3K和 hSmg-1)οPIP3的产生引发有效生长和存活信号。在一些上皮癌中，PII途径被直接的遗传突变活化。由于PI3K信号传导途径在细胞增殖和分化中发挥关键作用，对该途径的抑制被认为在过度增殖性疾病中是有益的。PI3K信号转导途径的下游介质包括Akt和雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)。Akt 具有结合PIP3的血小板白细胞C激酶底物同系(plckstrin homology, PH)结构域，其中与 PIP3的结合导致Akt激酶的活化。Akt磷酸化多种底物，并且是PUK对于多种细胞响应的核心下游效应物。Akt的完全活化通常需要活化环(activation loop)中T308的磷酸化和疏水基序(hydrophobic motif)中S473的磷酸化。Akt的一种重要功能是通过磷酸化 TSC2和其它机制增强mTOR的活性。mTOR是与PII家族脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR参与很多种生物过程，包括细胞生长、细胞增殖、细胞运动性和存活。已经在多种类型的癌症中报告了 mTOR 途径的失调。mTOR是整合生长因子和营养信号以调节蛋白质翻译、营养摄取、自噬和线粒体功能的多功能激酶。mTOR存在于两种复合物中，即mTORCl和mT0RC2。mT0RCl含有猛禽亚单元(raptor subunit)，mT0RC2含有rictor。这些复合物受到不同调节，并具有不同的底物特异性和雷帕霉素敏感性。例如mTORCl磷酸化S6激酶(S6K)和4EBP1，促进翻译增强和核糖体生物发生，从而利于细胞生长和细胞周期进行。S6K在反馈途径中也发挥作用，从而削弱PII/Akt 活化。mT0RC2通常对雷帕霉素不敏感。mT0RC2被认为通过磷酸化一些AGC激酶例如Akt 的C-末端疏水基序来调节生长因子信号传导。在多种细胞背景中，需要mT0RC2来磷酸化 Akt的S473位点。历经过去的数十年，由于mTOR在细胞生长控制中的作用和其在人类疾病中的参予而引起人们足够的注意。mTor牵涉宽范围的障碍包括但不限于癌症、糖尿病、肥胖、心血管疾病和神经疾病。已证明，mTOR通过整合细胞内和细胞外信号例如由生长因子、营养物质、能量水平和细胞应激介导的信号而调节多种重要的生物过程包括转录、翻译、自噬、肌动蛋白机体形成和核糖体生物发生。因此，激酶，特别是蛋白激酶例如mTor和Akt和脂质激酶例如PII，是药物开发的主要靶标。本专利技术通过提供一类新的激酶抑制剂而致力于满足本领域的该需要。
技术实现思路
本专利技术一个方面提供式Γ -A'化合物或其可药用盐权利要求1.式II-A-I化合物或其可药用盐2.权利要求1的化合物或所述化合物的可药用盐，其中所述化合物为并且其中X1为N或C-E1和&为N ；R1为-L-C1,烷基，-L-C3_8环烷基，-L-C1,烷基杂环基或-L-杂环基，这些基团是未经取代的或被一个或多个独立的R3取代基取代；和R3 为氢，-OH, -OR31, -NR31R32, -C(O)R31, _C( = 0)NR31R32, _C( = 0)NR34R35,芳基，杂芳基，C1,烷基，C3_8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素，-OH，-R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -C(O) R31, -CO2R31, -C( = 0) NR31R32, _C( = 0) NR34R35, -NO2, -CN, -S (0) 0_2R31, -SO2NR31R32, -SO2NR 34R35, -NR31C( = 0)R32, -NR31C( = 0)OR32, -NR31C( = 0)NR本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式ＩＩ－Ａ－１化合物或其可药用盐：式ＩＩ－Ａ－１其中：Ｘ１为Ｎ或Ｃ－Ｅ１和Ｘ２为Ｎ；或Ｘ１为ＮＨ或ＣＨ－Ｅ１和Ｘ２为Ｃ；Ｒ１为氢，－Ｌ－Ｃ１－１０烷基，－Ｌ－Ｃ３－８环烷基，－Ｌ－Ｃ１－１０烷基－Ｃ３－８环烷基，－Ｌ－芳基，－Ｌ－杂芳基，－Ｌ－Ｃ１－１０烷基芳基，－Ｌ－Ｃ１－１０烷基杂芳基，－Ｌ－Ｃ１－１０烷基杂环基，－Ｌ－Ｃ２－１０烯基，－Ｌ－Ｃ２－１０炔基，－Ｌ－Ｃ２－１０烯基－Ｃ３－８环烷基，－Ｌ－Ｃ２－１０炔基－Ｃ３－８环烷基，－Ｌ－杂烷基，－Ｌ－杂烷基芳基，－Ｌ－杂烷基杂芳基，－Ｌ－杂烷基－杂环基，－Ｌ－杂烷基－Ｃ３－８环烷基，－Ｌ－芳烷基，－Ｌ－杂芳烷基或－Ｌ－杂环基，这些基团是未经取代的或被一个或多个独立的Ｒ３取代基取代；Ｌ为不存在或Ｌ为Ｃ＝Ｏ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－，－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）－，－Ｓ－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）２－，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）－或－Ｎ（Ｒ３１）－；ｋ为０或１；Ｅ１和Ｅ２独立地为－（Ｗ１）ｊ－Ｒ４；Ｅ１中的ｊ或Ｅ２中的ｊ独立地为０或１；Ｗ１为－Ｏ－，－ＮＲ７－，－Ｓ（Ｏ）０－２－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）－，－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２－，－Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）－，－ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）－，－ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）－，－ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）－，－ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－，－ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）－，－ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）－或－ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２－；Ｗ２为－Ｏ－，－ＮＲ７－，－Ｓ（Ｏ）０－２－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）－，－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－，－Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２－，－Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）－，－ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）－，－ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）－，－ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）－，－ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－，－ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）－，－ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）－或－ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２－；Ｒ３和Ｒ４独立地为氢，卤素，－ＯＨ，－Ｒ３１，－ＣＦ３，－ＯＣＦ３，－ＯＲ３１，－ＮＲ３１Ｒ３２，－ＮＲ３４Ｒ３５，－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１，－ＣＯ２Ｒ３１，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５，－ＮＯ２，－ＣＮ，－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３１，－ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２，－ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５，－ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２，－ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２，－ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３，－ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３２，－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１，－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１，－ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２，－ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３，－ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３，－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２，－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１，－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１，－Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２，－ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２，芳基，杂芳基，Ｃ１－１０烷基，Ｃ３－８环烷基，Ｃ１－１０烷基－Ｃ３－８环烷基，Ｃ３－８环烷基－Ｃ１－１０烷基，Ｃ３－８环烷基－Ｃ２－１０烯基，Ｃ３－８环烷基－Ｃ２－１０炔基，Ｃ１－１０烷基－Ｃ２－１０烯基，Ｃ１－１０烷基－Ｃ２－１０炔基，Ｃ１－１０烷基芳基，Ｃ１－１０烷基杂芳基，Ｃ１－１０烷基杂环基，Ｃ２－１０烯基，Ｃ２－１０炔基，Ｃ２－１０烯基－Ｃ１－１０烷基，Ｃ２－１０炔基－Ｃ１－１０烷基，Ｃ２－１０烯基芳基，Ｃ２－１０烯基杂芳基，Ｃ２－１０烯基杂烷基，Ｃ２－１０烯基杂环基，Ｃ２－１０烯基－Ｃ３－８环烷基，Ｃ２－１０炔基－Ｃ３－８环烷基，Ｃ２－１０炔基芳基，Ｃ２－１０炔基杂芳基，Ｃ２－１０炔基杂烷基，Ｃ２－１０炔基杂环基，Ｃ２－１０炔基－Ｃ３－８环烯基，Ｃ１－１０烷氧基Ｃ１－１０烷基，Ｃ１－１０烷氧基－Ｃ２－１０烯基，Ｃ１－１０烷氧基－Ｃ２－１０炔基，杂环基，杂环基－Ｃ１－１０烷基，杂环基－Ｃ２－１０烯基，杂环基－Ｃ２－１０炔基，芳基－Ｃ１－１０烷基，芳基－Ｃ２－１０烯基，芳基－Ｃ２－１０炔基，芳基－杂环基，杂芳基－Ｃ１－１０烷基，杂芳基－Ｃ２－１０烯基，杂芳基－Ｃ２－１０炔基，杂芳基－Ｃ３－８环烷基，杂烷基，杂芳基－杂烷基或杂芳基－杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自是未经取代的或取代有一个或多个独立的卤素，－ＯＨ，－Ｒ３１，－ＣＦ３，－ＯＣＦ３，－ＯＲ３１，－ＮＲ３１Ｒ３２，－ＮＲ３４Ｒ３５，－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１，－ＣＯ２Ｒ３１，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５，－ＮＯ２，－ＣＮ，－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３１，－ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２，－ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５，－ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：任平达，
申请(专利权)人：英特利凯恩股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US