某些化学实体、组合物和方法技术

本申请描述了调节ＰＩ３激酶活性的化学实体以及治疗与ＰＩ３激酶活性相关的疾病和病症的化学实体、药物组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求美国临时申请61/009，971 (2008年1月4日提交)、61/194，294(2008 年9月26日提交)和61/201，146 (2008年12月5日提交)以及与本申请一起提交的代理 人案号为35280-714. 602的共同未决的申请的权益，将所有这些申请的全部内容通过引用 的方式并入本文。
技术介绍
细胞活性可以通过刺激或者抑制细胞内事件的外部信号调节。使刺激信号 或者抑制信号传送至细胞内和在细胞内传送以引起细胞内响应的过程被称为信号转 导。历经过去的数十年已经阐明信号转导事件的级联并且发现其在各种生物响应中 发挥核心作用。已经发现信号转导途径中的各种组成部分的缺陷涉及很多种疾病，包 括多种形式的癌症、炎性障碍、代谢障碍、血管和神经元疾病(Gaestel et al. Current MedicinalChemistry(2007) 14 :2214_2234)。激酶代表一类重要的信号传导分子。通常可以将激酶分为蛋白激酶和脂质激酶， 以及某些激酶呈现出双重特异性。蛋白激酶是磷酸化其它蛋白质和/或者自身(即自磷 酸化)的酶。基于蛋白激酶所使用的底物，通常可以将蛋白激酶分成三个主要的组主要 在酪氨酸残基上磷酸化底物的酪氨酸激酶(例如erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、 src, abl)、主要在丝氨酸和/或者苏氨酸残基上磷酸化底物的丝氨酸/苏氨酸激酶(例如 mTorCl、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)和在酪氨酸、丝氨酸和/或者苏氨酸残基上磷酸化 底物的双重特异性激酶。脂质激酶是催化脂质磷酸化的激酶。这些酶以及所得的磷酸化脂质和脂质衍生的 生物活性有机分子在多种不同的生理过程(包括细胞增殖、迁移、粘附和分化)中发挥作 用。某些脂质激酶是膜相关的，它们催化在细胞膜中所含的或者与细胞膜相关的脂质的磷 酸化。该酶的实例包括磷酸肌醇激酶(例如PI3-激酶，PI4-激酶)、二酰甘油激酶和鞘氨醇激酶。磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)信号传导途径是人类癌症 中最高度突变的系统之一。PI3K信号传导也是人类多种其它疾病中的关键因素。PI3K信 号传导参与多种病症，包括变应性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性 阻塞性肺病、牛皮癣、多发性硬化、哮喘、涉及糖尿病并发症的障碍和心血管系统的炎性并 发症如急性冠脉综合征。PI3K是独特和保守的细胞内脂质激酶家族的成员，其磷酸化磷脂酰肌醇或者磷酸 肌醇上的3’ -OH。PI3K家族包含具有不同底物特异性、表达模式和调节方式的15种激酶 (Katso et al.，2001)。I 类 ΡΙ3Κ(ρ110α、ρΙΙΟβ、pllO δ 禾口 pllO γ)通常通过酪氨酸激 酶或者G蛋白偶联受体活化以产生ΡΙΡ3，而ΡΙΡ3接合下游效应物如Akt/PDKl途径、mTOR、 Tec家族激酶和Rho家族GTP酶中的那些效应物。II类和III类PI3-K通过合成PI (3)P 和PI(3，4)P2在细胞内运输中发挥关键作用。PIKK是控制细胞生长的蛋白激酶(mTORCl) 或者监视基因组完整性的蛋白激酶(ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)。具体地，在多种疾病和生物过程中涉及I类PI3K的δ同工型。ΡΙ3Κδ主要在造血 细胞包括白细胞如τ细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞中表达。 在哺乳动物免疫系统功能如T细胞功能、B细胞活化、肥大细胞活化、树突细胞功能和嗜中 性粒细胞活性中必不可少地涉及ΡΙ3Κ δ。由于ΡΙ3Κδ在免疫系统功能中必不可少的作用， ΡΙ3Κ δ也参与多种与异常免疫响应相关的疾病，例如变态反应、炎性疾病、炎症介导的血管 发生、类风湿性关节炎、自身免疫疾病如狼疮、哮喘、气肿和其它呼吸道疾病。在免疫系统功 能中涉及的其它I类ΡΙ3Κ包括ΡΙ3Κ γ，其在白细胞信号传导中发挥作用以及参与炎症、类 风湿性关节炎和自身免疫疾病如狼疮。ΡΙ3Κ信号转导途径的下游介质包括Akt和雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)。Akt 具有结合PIP3的血小板白细胞C激酶底物同系(PH)结构域，其中与PIP3的结合导致Akt 激酶的活化。Akt磷酸化多种底物，并且是PI3K对于多种细胞响应的核心下游效应物。Akt 的一种重要功能是通过磷酸化TSC2和其它机制增强mTOR的活性。mTOR是与PI3K家族脂 质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR参与很多种生物过程，包括细胞生长、细胞增殖、 细胞运动性和存活。已经在多种类型的癌症中报告了 mTOR途径的失调。mTOR是整合生长 因子和营养信号以调节蛋白质翻译、营养摄取、自噬和线粒体功能的多功能激酶。因此，激酶，特别是PI3K，是药物开发的主要靶标。仍需要适于药物开发的PI3K抑 制剂。本专利技术致力于该需要并且还通过提供新型激酶抑制剂提供了相关的优点。
技术实现思路
本专利技术的第一方面提供了式I化合物或者其可药用盐，其中权利要求式I化合物或其可药用盐式1其中Wa1为CR3或N；Wa2为CR5或N；Wa3为CR6或N；Wa4为N或CR7；Wb5为CR8、CHR8或N，其中选自Wa1、Wa2、Wa3、Wa4和Wb5的环原子中不超过两个相邻的环原子为杂原子；Wd为杂环烷基、芳基或杂芳基；B为烷基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环烷基或式II的部分，式II其中Wc为芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，以及Q为0、1、2、3或4的整数；X不存在，或者为 (CH(R9))z 以及z在每种情况下独立地为1、2、3或4的整数；Y为不存在，或者为 O 、 S 、 S(＝O) 、 S(＝O)2 、 N(R9) 、 C(＝O) (CHR9)z 、 C(＝O) 、 N(R9) C(＝O) 或 N(R9) C(＝O)NH 、 N(R9)C(R9)2 或 C(＝O) (CHR9)z ，其中当Wb5为N时，X或Y中的不超过一个是不存在的；R1为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、胺磺酰基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；R2为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、胺磺酰基、卤素、氰基、羟基或硝基；R3为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、胺磺酰基、卤素、氰基、羟基或硝基；R5、R6、R7和R8独立地为氢、C1 C4烷基、C2 C5烯基、C2 C5炔基、C3 C5环烷基、C1 C4杂烷基、C1 C4烷氧基、C1 C4酰氨基、氨基、酰基、C1 C4酰氧基、C1 C4胺磺酰基、卤素、氰基、羟基或硝基；以及R9在每种情况下独立地为氢、C1 C10烷基、C3 C7环烷基或C2 C10杂烷基。FPA00001214324800011.tif,FPA00001214324800012.tif2.具有式IV结构的式I化合物3.如权利要求1所述的化合物，其具有式V或VI的结构4.如权利要求1所述的化合物，其具有式VII的结构5.如权本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用盐：＊＊＊式１其中Ｗ↓［ａ］↑［１］为ＣＲ↑［３］或Ｎ；Ｗ↓［ａ］↑［２］为ＣＲ↑［５］或Ｎ；Ｗ↓［ａ］↑［３］为ＣＲ↑［６］或Ｎ；Ｗ↓［ａ］↑［４］为Ｎ或ＣＲ↑［７］；Ｗ↓［ｂ］↑［５］为ＣＲ↑［８］、ＣＨＲ↑［８］或Ｎ，其中选自Ｗ↓［ａ］↑［１］、Ｗ↓［ａ］↑［２］、Ｗ↓［ａ］↑［３］、Ｗ↓［ａ］↑［４］和Ｗ↓［ｂ］↑［５］的环原子中不超过两个相邻的环原子为杂原子；Ｗ↓［ｄ］为杂环烷基、芳基或杂芳基；Ｂ为烷基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环烷基或式Ⅱ的部分，＊＊＊式Ⅱ其中Ｗ↓［ｃ］为芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，以及Ｑ为０、１、２、３或４的整数；Ｘ不存在，或者为－（ＣＨ（Ｒ↑［９］））↓［ｚ］－以及ｚ在每种情况下独立地为１、２、３或４的整数；Ｙ为不存在，或者为－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－、－Ｎ（Ｒ↑［９］）－、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨＲ↑［９］）↓［ｚ］－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ↑［９］）－Ｃ（＝Ｏ）－或－Ｎ（Ｒ↑［９］）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｃ（Ｒ↑［９］）↓［２］－或－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨＲ↑［９］）↓［ｚ］－，其中当Ｗ↓［ｂ］↑［５］为Ｎ时，Ｘ或Ｙ中的不超过一个是不存在的；Ｒ↑［１］为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、胺磺酰基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；Ｒ↑［２］为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、胺磺酰基、卤素、氰基、羟基或硝基；Ｒ↑［３］为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、胺磺酰基、卤素、氰基、羟基或硝基；Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］杂烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰氨基、氨基、酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］胺磺酰基、卤素、氰基、羟基或硝基；以及Ｒ↑［９］在每种情况下独立地为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］杂烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：任平达，刘毅，特洛伊E威尔逊，卡特里纳钱，克里斯琴罗梅尔，李连生，
申请(专利权)人：英特利凯恩股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]