７－羟基－苯并咪唑－４－基－甲酮衍生物以及包含其的ＰＢＫ抑制剂制造技术

本发明专利技术申请提供了７－羟基－苯并咪唑－４－基－甲酮衍生物，其可用作ＰＢＫ抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于抑制PBK活性的化合物、其制备方法以及含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。
技术介绍
之前的研究揭示PDZ结合激酶(PBK)是一种与双特异性促分裂原活化蛋白激酶激酶(MAPKK)家族有关的丝氨酸/苏氨酸激酶(Abe Y，et al.，J Biol Chem. 275 21525-21531，2000，Gaudet S, et al. , Proc Naftl Acad Sci. 97 :5167_5172，2000，和 Matsumoto S, et al. , Biochem Biophys Res Commun. 325 :997_1004，2004)。 PBK 也被指出牵涉有丝分裂，这一点通过其在高度增殖性精母细胞中的重要作用得到证明(Gaudet S， et al. ，Proc Naftl Acad Sci. 97 :5167_5172，2000 禾口 Fujibuchi T, et al. ，Dev Growth Differ. 47 =637-44, 2005)。事实上，在睾丸中观察到PBK的大量表达，而在其它正常器官中几乎没有检测到 PBK 表达(Park JH, et al.，Cancer Res. 66 :9186_95，2006)。PBK 调节细胞周期进展。据此，在临床乳腺癌样品(Park JH, et al.，Cancer Res. 66 =9186-95, 2006)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt' s lymphoma) (Simons-Evelyn Μ, et al. ，Blood Cells Mol Dis.27 825-829,2001)和各种血液学恶性肿瘤(Nandi A, et al.，Blood Cells Mol Dis. 32 =240-5,2004)中检测到PBK的显著过表达。对睾丸进行的免疫组织化学分析揭示PBK蛋白表达在生精小管的外区周围，此处发生精生殖细胞(sperm germ cell)的重复有丝分裂和随后发生减数分裂(Fujibuchi T， et al. ,Dev Growth Differ. 47 :637_44，2005)。具体而言，在前期和中期，在乳腺癌细胞内的凝聚染色体的周围检测到PBK的亚细胞定位(Park JH, et al.，Cancer Res. 66 =9186-95, 2006)。此外，用基因特异性siRNA击倒PBK表达引起胞质分裂的功能障碍，并且随后导致癌细胞的凋亡(Park JH, et al.，Cancer Res. 66 =9186-95,2006) 这些表明在睾丸细胞和癌细胞中PBK对有丝分裂起重要的作用。综上所述，PBK特异性抑制剂可用作适用于宽癌症谱的药物。由于下述原因，PBK 是癌症治疗的优异靶标i)几乎在所有正常器官中没有表达(除了睾丸)；ii)在临床癌症样品中常常过表达；iii)与针对细胞有丝分裂的基本机能相关的丝氨酸/苏氨酸激酶。本专利技术人致力于开发有效的PBK抑制剂，并且已经发现7-羟基-苯并咪唑-4-基-甲酮衍生物可选择性抑制PBK的活性
技术实现思路
因此，本专利技术的一个目标为提供具有抗PBK的高抑制活性的PBK抑制剂。本专利技术的另一个目标为提供制备所述抑制剂的方法。本专利技术的又一个目标为提供包含所述化合物、其药用盐、水合物、溶剂化物或异构体的药物组合物。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了式(I)的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物或者异构体权利要求1.式(I)表示的化合物，或者其盐、水合物、溶剂化物或异构体2.权利要求1的化合物，其中M为哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-1-基、 吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、环己基或者金刚烷-3-基，前述基团各自任选被1或2 个各自独立选自基团A的取代基取代。3.权利要求1或2的化合物，其中X为噻吩-2-基。4.权利要求1或2的化合物，其中X为苯基。5.权利要求1或2的化合物，其中X为环丙基。6.权利要求1或2的化合物，其中X为环戊基。7.权利要求1或2的化合物，其中X为二环庚-2-基。8.权利要求1或2的化合物，其中X为5-溴噻吩-2-基。9.权利要求1或2的化合物，其中X为5-(哌嗪-1-基)噻吩-2-基。10.权利要求1或2的化合物，其中X为噻吩-2-基甲基。11.权利要求1的化合物，其选自2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-4-基甲基)-IH-苯并咪唑-7-甲酰胺， 2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-3-基-甲基)-IH-苯并咪唑-7-甲酰胺， 2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-2-基甲基)-IH-苯并咪唑-7-甲酰胺， 2-环丙基-4-羟基-N-(l-甲基哌啶-3-基)-IH-苯并咪唑-7-甲酰胺， (S)-2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-3-基)-IH-苯并咪唑-7-甲酰胺， 2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-4-基)-IH-苯并咪唑-7-甲酰胺， 2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-3-基)-IH-苯并咪唑-7-甲酰胺， 2-环丙基-4-羟基-N-(吡咯烷-3-基)-IH-苯并咪唑-7-甲酰胺， N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-环丙基-4-羟基-IH-苯并咪唑-7-甲酰胺， 2-环戊基-4-羟基-N-(哌啶-2-基甲基)-IH-苯并咪唑-7-甲酰胺，2-环戊基-4-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-IH-苯并咪唑-7-甲酰胺，(S)-2-环戊基-4-羟基-N-(哌啶-3-基)-IH-苯并咪唑-7-甲酰胺，(S) -4-羟基-2-苯基-N-(哌啶-3-基)-IH-苯并咪唑-7-甲酰胺，4-羟基-2-苯基-N-(哌啶-2-基甲基)-IH-苯并咪唑-7-甲酰胺，4-羟基-2-苯基-N-(哌啶-3-基甲基)-IH-苯并咪唑-7-甲酰胺，7-羟基-N- (4-羟基环己基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺，(7-羟基-2--IH-苯并咪唑-4-基)(哌嗪-1-基)甲酮，7-羟基-N-(哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺，7-羟基-N--2-(噻吩-2-基)-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺，(R) -7-羟基-N-(哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺， (S) -7-羟基-N-(哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N-(哌啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N-(l-甲基哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺， N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺，7-羟基-N-(吡咯烷-3-基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N-(哌啶-2-基甲基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N-(吡咯烷-3-基甲基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺， 本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式（Ｉ）表示的化合物，或者其盐、水合物、溶剂化物或异构体：其中Ｘ为苯基、噻吩－２－基、呋喃－２－基、环丙基、环戊基、苯基－Ｃ１－Ｃ６烷基、噻吩－２－基－Ｃ１－Ｃ６烷基、呋喃－２－基－Ｃ１－Ｃ６烷基、环丙基－Ｃ１－Ｃ６烷基、环戊基－Ｃ１－Ｃ６烷基或者二环［２．２．１］庚－２－基，其中各基团任选被１－３个各自独立选自基团Ａ的取代基取代；Ｌ为－ＮＨ－－或者单键；Ｍ为Ｃ３－Ｃ１０环烷基或者３－８元饱和杂环基，这些基团各自任选被１－３个各自独立选自基团Ａ的取代基取代；其中所述基团Ａ选自：羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、Ｃ１－Ｃ６烷基氨基、Ｃ３－Ｃ１０环烷基氨基、酰胺基团、卤素、氨磺酰基、三氟甲基、对甲苯磺酰基氨基、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ３－Ｃ１０环烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基羰基、Ｃ１－Ｃ６烷基羰基氨基、Ｃ１－Ｃ６烷基磺酰基、Ｃ１－Ｃ６烷基磺酰基氨基、Ｃ１－Ｃ６烯基、Ｃ１－Ｃ６炔基、磷酰基、羰基、羧基和３－８元饱和杂环基；并且ａ为０－５的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：松尾洋，
申请(专利权)人：肿瘤疗法科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：JP