有机化合物的盐形式制造技术

本发明专利技术涉及ＤＰＰ－４抑制剂１－［（４－甲基－喹唑啉－２－基）甲基］－３－甲基－７－（２－丁炔－１－基）－８－（３－（Ｒ）－氨基－哌啶－１－基）－黄嘌呤的新的盐形式及其在用于治疗ＩＩ型糖尿病的药物组合物中的用途，以及它们的制备。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】有机化合物的盐形式本专利技术涉及黄嘌呤衍生物的具体盐形式，即药学活性化合物1--3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的具体盐形式，包括其无定形和结晶形式(包括溶剂合物和水合物形式)，及其制备方法， 以及其在药物组合物中的用途。还包括使用本文定义的这些化合物，任选组合一种或多种其它活性物质治疗和/或预防与酶二肽基肽酶IV (DPP-4)有关的疾病，例如代谢疾病，特别糖尿病(尤其II型糖尿病)和与其相关的疾病的方法。一般而言，指定物质的盐、溶剂合物、水合物、多晶型、结晶和无定形形式通常在晶体行为(habits)和/或结晶固态性质上不同，因此它们可能具有不同的物理和药学性质， 例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性、纯度、吸湿性、流动性、紧密性(compactation)、溶解度和/或溶出性质等，这些性质可例如影响它们的可制造性、可加工性、药物动力学性质(例如生物利用度)、药物稳定性(贮存期限)、可给药性(administrability)和/或可配制性(formulability)等，例如它们作为固体、半固体或液体药物剂型的适宜性(例如， 如片剂、胶囊、悬浮液、溶液、栓剂或其它药物剂型(包括例如，持续释放制剂(sustained release formulation)或包含其它活性成份的组合制品))。现有技术已知作为DPP-4抑制剂的许多黄嘌呤衍生物。酶DPP_4( 二肽基肽酶IV，还称为⑶26)为丝氨酸蛋白酶，已知其可导致二肽自N 末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的许多蛋白的N-末端解离。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰包括肽GLP-I在内的生物活性肽的血浆浓度，且将其视为治疗糖尿病的颇具前景的药物。例如，DPP-4抑制剂及其用途、特别是其在代谢疾病(尤其糖尿病)中的用途公开于 WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、W02004/018469、WO 2004/041820、 WO 2004/046148、WO 2005/051950、W02005/082906, WO 2005/063750、WO 2005/085246、 WO 2006/027204、W02006/029769 或 WO 2007/014886 中；或公开在 WO 2004/050658、 W02004/111051、WO 2005/058901 或 WO 2005/097798 中；或公开在 W02006/068163、WO 2007/071738 或 WO 2008/017670 中；或公开在 W02007/128721 或 WO 2007/128761 中。化合物1--3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤为一种具有用于治疗II型糖尿病、肥胖症及相关疾病的治疗价值的口服活性的DPP-4抑制剂。现已发现1--3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的具体盐具有出乎意料和有用的性质。因此，本专利技术涉及化合物，其为1--3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的酸加成盐，尤其为药学可接受的无机或有机酸的酸加成盐。可特别提及与常用于药剂学中的无机或有机酸(例如任一以下所述的那些无机或有机酸)形成的生理学可接受的盐。这些盐包括水不溶性且尤其为水溶性盐。常用于形成药学可接受的酸加成盐的无机酸包括(以举例且非限制方式)盐酸、 氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸等。常用于形成药学可接受的酸加成盐的有机酸包括(以举例且非限制的方式)乙酸、2，2- 二氯乙酸、己二酸、抗坏血酸(其D-或L-型，尤其为其L-型)、天冬氨酸(其D-或 L-型，尤其为其L-型)、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基-苯甲酸、樟脑酸(其(+)_或(-)_形式，尤其为其(+)-形式)、樟脑- ο-磺酸(其(+)-或(-)-形式，尤其为其(+)_形式)、癸酸(capric acid)(羊赌酸(decanoic acid))、己酸(caproic acid)(羊油酸(hexanoic acid))、辛酸(caprylic acid)(羊脂酸(octanoic acid))、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸 (cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷_1，2_ 二磺酸、乙磺酸、2_羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸(其D-或L-形式，尤其为其D-形式)、葡糖酸(其D-或 L-形式，尤其为其D-形式)、葡糖醛酸(其D-或L-形式，尤其为其D-形式)、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸(glycerophosphoric)、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸(其 D-或L-形式)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(其D-或L-形式)、丙二酸、扁桃酸(其 D-或L-形式)、甲磺酸、萘-1，5- 二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸(pamoic acid)(扑酸(embonic acid))、丙酸、焦谷氨酸(其 D-或L-形式，尤其为其L-形式)、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸 (其D-或L-形式)、硫氰酸(thiocyanic acid)、甲苯磺酸(尤其为其对位-异构体)、十一碳烯酸(undecylenic acid)等。上述有机酸中的一类包括羧酸衍生物。上述有机酸中的另一类包括磺酸衍生物。这些酸可为一元酸或多元酸，示例性多元酸为二元酸或三元酸。这些多元酸根据其性质，基本上可经一次、两次或三次去质子化，典型地，其基本上经一次去质子化。例如，在羧酸盐中，该酸可为分别具有一个或两个或更多个羧酸基团的一元-或多元羧酸。在多元羧酸盐的第一亚类中，这些盐中的多元羧酸可基本上经一次去质子化，例如在具有11化学计量比的游离化合物与二元羧酸的二元羧酸盐的情况下。在多元羧酸盐的第二亚类中，多元羧酸与游离化合物可基本上为1 1的化学计量比，不考虑酸中的羧酸基团数目。上述无机或有机酸的亚组包括(以举例且非限制的方式)乙酸、己二酸、L-抗坏血酸、癸酸、碳酸、柠檬酸、富马酸、半乳糖二酸、D-葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、马尿酸、盐酸、D-或L-乳酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、磷酸、癸二酸、琥珀酸、硫酸、(+)-L-酒石酸和硫氰酸。上述无机或有机酸的另一亚组包括(以举例且非限制的形式)海藻酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟脑酸、辛酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2- 二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、龙胆酸、2-氧代-戊二酸、异丁酸、乳糖酸、丙二酸、甲磺酸、萘-1，5- 二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、双羟萘酸、丙酸、(-)-L-焦谷氨酸和对-甲苯磺酸。根据考虑一元-或多元酸以及根据所期望哪一种盐，这些酸以等摩尔数量比或与其不同的比例应用于盐的制备中。因此，在本专利技术的酸加成盐内，该酸与游离化合物可为基本上1 1的化学计量比或与其不同的比，例如约1 2至约2 1的化学计量比。还可能为非整数的化学计本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．１－［（４－甲基－喹唑啉－２－基）甲基］－３－甲基－７－（２－丁炔－１－基）－８－（３－（Ｒ）－氨基－哌啶－１－基）－黄嘌呤与药学可接受酸形成的化学计量比为１∶１的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得西格，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE