地西他滨（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）的合成制造技术

本发明专利技术提供一种以高产率和纯度制备地西他滨（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）的受保护前体以及地西他滨终产物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及地西他滨(Decitabine)(也称为2'-脱氧_5_氮杂胞苷；5_氮杂-2 ‘-脱氧胞苷；DAC ；4-胺基-1-(2-脱氧-β -D-赤-戊呋喃糖基)_1，3，5_三嗪-2 (IH)-酮)API (活性医药成份)的合成，其在调配后即以可注射形式用于治疗骨髓发育不良综合症(MDS)。此外，业内正在研究地西他滨在其它疾病中的应用，例如AML、CML、干细胞移植、镰状细胞贫血及地中海贫血。本专利技术是合成地西他滨的方法。具体来说，在一个实施例中，本专利技术涉及一组可用于合成地西他滨前体(对-C1-BZ-IM4)的反应条件，其本身所具有的某一品质使其可用于合成地西他滨且产率高于使用相关合成方法的先前文献方法可达成者。本专利技术方法提供适合人类使用的原料药地西他滨，其不含金属残余物(这是其它公开方法的失败之处)且具有工业经济性。
技术介绍
相对于文献(例如，有机化学期刊(J. Org. Chem.)，1974，39，3672-3674和有机化学期刊，1986，51，3211-3213)中的其它方法，本专利技术制备地西他滨的最终前体 (对-C1-BZ-IM4)的一个优势是在关键的碳水化合物(受保护2-脱氧-核糖衍生物)与碱 (受保护5-氮杂胞嘧啶)的偶合步骤中使用非金属路易士酸(Lewis acid)TMS-三氟甲磺酸酯或布氏酸(Br0nstedacid)三氟甲磺酸来代替本身具有毒性的四氯化锡。在此类偶合方法中使用标准路易士酸四氯化锡可导致最终原料药被锡残余物污染并导致难以处理废物流。相对于文献(有机化学期刊，1970，35，491-4%)中的另一地西他滨方法，本专利技术的另一优势是使用这些催化剂允许在较短的时间内进行关键的碳水化合物与碱的偶合反应步骤。 此外，所述方法也无需使用柱色谱法、制备型薄层色谱法或分级结晶进行纯化以获得产物原料药或中间体。有几个原因导致基于文献中描述的现有技术未研发出利用四氯化锡或使用完全无催化的系统的方法。最重要的是，使用四氯化锡作为偶合催化剂(用于偶合1-卤基-2-脱氧核糖或1-0-乙酰基-2-脱氧核糖系统与碱一参见有机化学期刊，1974，39， 3672-3674和有机化学期刊，1986，51，3211-3213)或根本不使用催化剂(用于1_卤基-2-脱氧核糖系统一参见有机化学期刊，1970,35,491-495)都会产生地西他滨最终前体 (对-C1-BZ-IM4)的粗制α-端基异构体与β-端基异构体的约1 1混合物。至关重要的是，我们发现，当地西他滨最终前体(对-C1-BZ-IM4)的端基异构体比率接近于1 1时， 很难通过脱除其保护基来获得具有高质量和高产率的地西他滨β-端基异构体(活性药物形式)。我们发现，β -地西他滨(即，API)的分离产率(根据最终前体对-C1-BZ-IM4的端基异构体计算)越高，则β 地西他滨的粗制最终前体中两种端基异构体的比率越大，并且这是呈非线性关系。也就是说，产率越高，富集的地西他滨的受保护前体 (对-C1-BZ-IM4)的端基异构体就越多，即使根据端基异构体在混合物中的量来计算产率时也是如此。因此椎断m，等保护地西他滨前体中端某异构体的比率对干制各地,西他滨的可行方法来说极为重要。在本专利技术方法中，始终获得地西他滨最终前体(对-C1-BZ-IM4)的粗制α-与 β-端基异构体的至少1 2的混合物，其在脱除保护基和纯化步骤后将提供具有高质量和高产率的地西他滨β-端基异构体。为达成此目的，我们发现必须在低温下进行偶合反应， 且在反应终点时和进行水性处理步骤前，必须在低温下用碱使偶合催化剂TMS-三氟甲磺酸酯或TfOH失活。此举可避免地西他滨的受保护α-和β-端基异构体(对-C1-BZ-IM4) 达到平衡，温度越高，平衡出现就越快，并最终导致这两种端基异构体的比率较低。反应还必须在非极性有机溶剂中进行，以抑制地西他滨最终前体(对-C1-BZ-IM4)的α -和β -端基异构体比率的降低，否则所述比率会明显较快地降低。本专利技术方法可经济地获得API级地西他滨，其质量与地西他滨的创新者相当。本专利技术方法组合了许多不同的变量(温度、催化剂失活的应用、溶剂、反应浓度、 催化剂的量)来使端基异构体的量高于原本使用标准条件可能获得的量，这是获得较高产率的地西他滨所必需的。具体实施例方式实例1-3，5- 二 -0-(对-氯苯甲酰基)-地西他滨的制备权利要求1.一种用于制备受保护IM4的方法，其包含以下步骤在有机溶剂和包含非金属路易士酸(Lewis acid)或布氏酸(Br0nsted acid)的催化剂存在下，使受保护2-脱氧-核糖与受保护5-氮杂胞嘧啶偶合，且在0°C或更低温度下进行所述偶合反应，以制备所述受保护IM4 ；及在0°C或更低温度下，用碱淬灭所述偶合反应。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述偶合反应是在0°C至_80°C的温度下进行。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述偶合反应是在约-40°C的温度下进行。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述受保护IM4是对-C1-BZ-IM4。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述非金属路易士酸是三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述布氏酸是三氟甲磺酸(TfOH)。7.根据权利要求1所述的方法，其中用于淬灭所述偶合反应的所述碱是有机胺。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述有机胺是MeNH2或KNH2。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂是非极性的。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述有机溶剂是DCM或MeCN。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述受保护2-脱氧-核糖是1-卤基-2-脱氧-核糖或1-0-乙酰基-2-脱氧-核糖。12.根据权利要求1所述的方法，其另外包含在所述淬灭步骤后干燥所述对-C1-BZ-IM4的步骤。13.根据权利要求1所述的方法，其另外包含脱除所述受保护IM4的保护基以产生地西他滨(Decitabine)的步骤。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述脱除所述受保护IM4的保护基的步骤是在醇盐存在下进行。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述醇盐是甲醇钠。16.根据权利要求13所述的方法，其另外包含用有机溶剂洗涤所述地西他滨的步骤。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述有机溶剂是正庚烷。18.根据权利要求13所述的方法，其另外包含使所述地西他滨在醇溶液或醇与DMSO的混合物中重结晶的步骤。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述醇是甲醇。全文摘要本专利技术提供一种以高产率和纯度制备地西他滨(Decitabine)的受保护前体以及地西他滨终产物的方法。文档编号A01N43/04GK102209467SQ200980144487 公开日2011年10月5日 申请日期2009年10月2日 优先权日2008年10月3日专利技术者余剑波, 张孝恒, 朱利安·保罗·汉史克, 梅丽君, 胡坤 申请人:台湾神隆股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种用于制备受保护ＩＭ４的方法，其包含以下步骤：在有机溶剂和包含非金属路易士酸（Ｌｅｗｉｓ　ａｃｉｄ）或布氏酸的催化剂存在下，使受保护２－脱氧－核糖与受保护５－氮杂胞嘧啶偶合，且在０℃或更低温度下进行所述偶合反应，以制备所述受保护ＩＭ４；及在０℃或更低温度下，用碱淬灭所述偶合反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱利安·保罗·汉史克，
申请(专利权)人：台湾神隆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71