用于治疗代谢性病症的水杨酸盐（酯）缀合物制造技术

本发明专利技术涉及用作为缀合物的化合物治疗代谢性病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗代谢性病症的水杨酸盐(酯)缀合物
技术介绍
氧化应激(Oxidative stress)和炎症牵涉在代谢性疾病、糖尿病、肥胖症、血脂障 碍(dyslipidemia)和它们相关的心血管并发症的发病中。例如，氧化应激是导致胰岛素抵 抗(insulin resistance)、β细胞功能障碍(β-cell dysfunction)、葡萄糖耐量降低和 II型糖尿病的常见致病因子。就炎症而言，临床研究表明，急性高血糖症导致循环性炎症细 胞因子TNF α、IL6和IL18的水平升高。在高血糖症和/或高脂血症(hyperlipidemia)期间，线粒体通过三羧酸循环(TCA cycle)活性和线粒体内膜的相关电子传递链产生细胞能量。然而，当线粒体生成的ATP产 物水平升高时，线粒体也可生成重要的活性氧物质(reactive oxygen species, R0S)和活 性氮物质(reactive nitrogen species，RNS)。细胞具备了若干抗氧化酶以中和ROS和 RNS0例如，超氧阴离子(superoxide anion)在线粒体内通过二氧化锰超氧化物歧化酶 (MnSOD)被酶促转化为过氧化氢。过氧化氢之后可经线粒体酶谷胱甘肽(GSH)过氧化物酶 快速除去。另一种抗氧化物酶，即过氧化氢酶，是仅在过氧化物酶体中发现的过氧化氢解毒 酶(detoxifying enzyme)。谷胱甘肽(GSH)可能是细胞具备的最重要的防御，用于清除线 粒体代谢产生的ROS和继发于高血糖症和高脂血症所产生的过量自由基。然而，尽管细胞具有多种可得的抗氧化物机制，损伤最有可能发生在ROS过量/或 抗氧化物途径具有压倒性优势(如同糖尿病中时常发生的情况那样)。在糖尿病患者中，有 责任清除自由基的抗氧化物酶的水平降低。在频繁和严重的高血糖发作后，糖尿病患者的 谷胱甘肽库(glutathione pools)变得衰竭。现在广为接受的是，在糖尿病、胰岛素抵抗和 肥胖症中活性氧物质(ROS)的过量产生促成了由糖脂毒性(glucolipotoxicity)引起的细 胞和组织功能障碍和损伤。具体而言，与体内的多种其他细胞相比，胰腺β细胞具有相对低的自由基解毒和 氧化还原反应调节酶水平，所述酶如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和 硫氧还蛋白(thioredoxin)。受限的清除系统的后果就是，ROS在β细胞中的浓集可快速 增加，由此损害β细胞。由此，在高血糖条件下，ROS的生成和随后的氧化应激，促成了在 II型糖尿病中所观察到的β细胞恶化。ROS也被视为用于释放细胞因子的有力刺激物，并且增加的超氧化物能够经 NF-kB活化来促进炎症。由此，在牵涉在糖尿病及其进展中的过程中，致使慢性炎症和胰岛 素抵抗的氧化应激和相关的NF-kB活化是关键的。给药谷胱甘肽，即一种强力的抗氧化物， 完全抑制了细胞因子水平升高，这提供了这样的进一步证据，即在人高血糖症中氧化应激 机制介导了炎症作用。水杨酸盐(酯)或阿司匹林样药物，是一些最常用的抗炎药。二十多年以来，阿司 匹林的抗炎特性几乎排他性地归因于通过抑制环氧合酶活性来阻断前列腺素合成。最近， 已发现阿司匹林和水杨酸钠抑制转录因子NF-kB的活化。高剂量的水杨酸盐(酯)被认为 抑制NF-kB及其上游活化剂1KB激酶β (IKK β )。此外，高剂量的水杨酸降低血糖水平。最近的研究报告，给予水杨酸盐(酯)或双水杨酯(Salsalate)的糖尿病动物显示了 IKKβ活性的降低，伴随胰岛素敏感度改善。在 ^ickerfa/fa大鼠或ob/ob小鼠中通过皮下输注给药高剂量的水杨酸盐(酯)(120mg/kg/ 日)3-4周显示出抗糖尿病作用，空腹血糖降低和葡萄糖耐量改善。高剂量的水杨酸的有益 作用最近已在用4. 5g/日的双水杨酯治疗的人类糖尿病患者中报告。然而，在这种高剂量 时，副作用如耳鸣增加了 66%，并且胃出血和溃疡的长期危险也有所增加。由此，本领域仍然存在通过改善炎症和与所述炎症相关的氧化过程来治疗代谢性 病症(特别是糖尿病)的化合物的需要。
技术实现思路
本专利技术涉及缀合物(conjugate)，其包含水杨酸和抗氧化剂。本专利技术的缀合物用于 治疗动脉粥样硬化(atherosclerosis)、神经病(neuropathy)、肾病(η印hropathy)、视网 膜病(retinopathy)、炎性病症(inflammatory disorders)、心血管疾病(cardiovascular diseases)，以及代谢性病症(metabolic disorders)，如包括I型和II型糖尿病在内的任 何形式的糖尿病、代谢综合征、高血糖症和胰岛素敏感度。所述缀合物还用于降低晚期糖 基化终末产物(advanced glycated end products，AGEs)、R0S、脂质过氧化、组织和血浆 TNFa和IL6水平，以及延缓或阻止与动脉粥样硬化相关的心血管并发症。本专利技术的缀合物 还用于保护胰腺β细胞，防止它们的损伤或衰竭以及随后降低的胰岛素分泌。具体而言， 如下举例说明本专利技术通过沙那西定(salnacedin)，即一种水杨酸和N-乙酰半胱氨酸的缀 合物治疗本申请披露的病症的用途。本专利技术化合物特别是实施例1的化合物(沙那西定)，显示了相对于用单独的抗氧 化剂或单独的抗炎药治疗的累加效应或协同效应。所述累加效应或协同效应改善了抗糖尿 病作用，同时降低了与单一疗法相关的副作用。具体而言，用实施例1或沙那西定治疗改善 了抗糖尿病作用，同时降低了与水杨酸相关的胃出血的危险和/或与N-乙酰半胱氨酸相关 的耳鸣的危险。本专利技术还提供了在哺乳动物或患者中治疗动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜 病、炎性病症、心血管疾病，以及代谢性病症的方法，其包括以下步骤对需要所述治疗的哺 乳动物或患者给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］为氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基，或Ａ；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立为氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤素、羟基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、巯基、硝基、苯基、－ＮＺ↓［１］Ｚ↓［２］或（ＮＺ↓［１］Ｚ↓［２］）羰基，其中所述苯基任选取代有１、２、３、４或５个独立为以下的基团：（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤素、羟基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、巯基、硝基、苯基、－ＮＺ↓［３］Ｚ↓［４］和（ＮＺ↓［３］Ｚ↓［４］）羰基；Ｒ↓［６］为－ＮＺ↓［５］Ｚ↓［６］、＊＊＊；Ｚ↓［５］和Ｚ↓［６］独立为氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基、苯基、苯基（ＣＨ↓［２］）－或苯基（ＣＨ↓［２］）↓［２］－，其中所述苯基任选取代有１、２、３、４或５个独立为以下的基团：（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤素、羟基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、巯基、硝基、苯基、－ＮＺ↓［７］Ｚ↓［８］或（ＮＺ↓［７］Ｚ↓［８］）羰基；Ｚ↓［７］和Ｚ↓［８］独立为氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基；Ｒ↓［７］为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基硫基、羟基或－ＮＺ↓［９］Ｚ↓［１０］；Ｒ↓［８］为氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｒ↓［９］为氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基；Ｒ↓［１０］为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基硫基、羟基或－ＮＺ↓［９］Ｚ↓［１０］；Ｚ↓［９］和Ｚ↓［１０］独立为氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基；Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］独立为Ｏ或Ｓ；Ｌ为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基；Ａ为＊＊＊；Ｒ↓［１ａ］为氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基，或Ｂ；Ｒ↓［２ａ］、Ｒ↓［３ａ］、Ｒ↓［４ａ］和Ｒ↓［５ａ］独立为氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤素、羟基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、巯基、硝基、苯基、－ＮＺ↓［１ａ］Ｚ↓［２ａ］或（ＮＺ↓［１ａ］Ｚ↓［２ａ］）羰基，其中所述苯基任选取代有１、２、３、４或５个独立为以下的基团：（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤素、羟基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、巯基、硝基、苯基、－ＮＺ↓［３ａ］Ｚ↓［４ａ］或（ＮＺ↓［３ａ］Ｚ↓［４ａ］）羰基；Ｚ↓［１ａ］、Ｚ↓［２ａ］、Ｚ↓［３...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US61/052,8392008年5月13日1.式(I)化合物或其可药用盐，2.权利要求1的化合物，其中所述代谢性病症为血脂障碍、胰岛素抵抗、β细胞功能障 碍、高血糖症、代谢综合征和包括I型和II型糖尿病在内的任何形式的糖尿病。3.权利要求1或2的化合物，其中 R1为氢或乙酰基；R2> R3> R4和&独立为氢、三氟甲基，或2，4- 二氟苯基。4.权利要求1或2的化合物，其中 R1为氢或乙酰基；R2> R3> R4和&独立为氢、三氟甲基，或2，4- 二氟苯基； R7为(C1-C6)烷氧基或羟基； R8为氧；R9为(C1-C6)烷基羰基； X为S;以及 L 为 CH2 ο5.权利要求1或2的化合物，其中 R1为氢或乙酰基；R2>R3> R4和&独立为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基； R7为乙氧基、甲氧基或羟基； R8为氧； &为乙酰基； X为S;以及 L 为 CH2 ο6.权利要求1或2的化合物，其中 R1为氢或乙酰基；R2> R3> R4和&独立为氢、三氟甲基，或2，4- 二氟苯基；以及 R6为(L...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚历克·梅因，
申请(专利权)人：根梅迪卡治疗公司，
类型：发明
国别省市：ES