可控给药非聚合组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种新型的液体组合物，适合于原位形成储库系统以用可控的方式传输生物活性物质。本发明专利技术的组合物包括：（ａ）一疏水非聚合载体材料；（ｂ）一能与水混溶的生物可相容有机溶剂，其能溶解疏水非聚合材料；（ｃ）由一两亲性分子和一在中性ｐＨ的水中具有净电荷的生物活性物质所形成的离子复合物。本发明专利技术还提供一种制造和使用该组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及生物活性物质的控释给药领域，以及使用疏水非聚合材料作为载体进 行生物活性物质的控释给药的组合物和方法。
技术介绍
已经公开了疏水性非聚合材料、特别是高粘非聚合液体材料用作生物可降解系 统，用于生物活性化合物的可控释放给药(Smith and Tipton,Pharmaceutical Research, 13(9)，S300，1996)。疏水性非聚合材料通常基本上不溶于水。疏水非聚合材料可以是一高 粘液体，其粘度在37°C下至少为5000cP，且在环境条件或者生理条件下不结晶。当这些材 料与少量的增塑溶剂混合时，混合物与单独的非聚合物液体材料相比具有低得多的粘度。 这一低粘度溶液可以很容易与一生物活性化合物进行配制，而获得低粘度液体制剂，该低 粘度液体制剂可以容易的对个体给药以原位形成高粘度的长效药剂。美国专利5747058、596邪42、6051558和6992065公开了包含疏水非聚合液体载体 材料的原位形成储库系统的代表性例子。这些专利中描述的组合物包含例如为乙酸异丁酸 蔗糖酯(SAIB)的疏水性高粘度非聚合液体材料、水溶性或能与水混溶的有机溶剂、以及一 生物活性物质。这样的组合物可以容易的制备以及以低粘度溶液的形式给目标给药。一旦 进入身体，溶剂分散或扩散进入周围组织，这导致非聚合材料的析出或凝结，以形成封装有 生物活性物质的高粘度凝胶、半固体或固体储库。接着通过储库的溶解、扩散和/或降解释 放生物活性物质。非聚合载体材料通常通过酯或酯类键的水解进行降解。酯的裂解促进了酶或其他 生物活性物质内的亲和基团，例如胺基。这一容易的降解有利于医药用途，但是对于制备稳 定制剂而言，制剂的降解敏感性也是一个主要问题。每当生物活性物质与非聚合液体载体 材料一起时，可以通过生物活性物质和非聚合载体材料之间的相互作用发生相同的降解。 这样的相互作用对组合物的物理和化学性质造成不利影响，导致非聚合材料的不期望的降 解和生物活性物质中的杂质的产生。载体材料与生物活性物质在制剂中的不稳定性导致了 不能制备具有合理贮存期的合适组合物，以及妨碍了制剂通过给药形成稳定的储库以获得 期望的释放性质。此外，由于非聚合载体材料的疏水性质，许多生物活性试剂，特别是疏水性肽与带 电荷的和极性的蛋白质，可能与非聚合载体材料不相容，导致不稳定的液体制剂。当非聚合 载体材料与未复合生物活性物质或其简单盐，例如醋酸酯或氯化盐，一起时，通常观察到相 分离。配制、储存和原位储库形成过程中的相分离导致不均勻的制剂或储库，从而导致不可 控的释放特性。此外，初始突释是这种类型的液体制剂的典型特性，这在现有技术美国专利 5，747’ 058和5，968，542中得到了证实。不可控突释是不期望的，特别是对于具有窄治疗指 数的生物活性物质。因此，有必要开发一种可控释放组合物，其能防止或最小化不期望的非聚合载体 材料与生物活性物质之间的相互作用。还有必要开发一种可控释放组合物，其能作为一个非聚合载体材料和生物活性物质的单相均勻组合物而被配制和储存。还有必要开发这样的 单相均勻组合物，其能提供具有低突释效应的储库。
技术实现思路
本专利技术提供了一种新型的液体组合物，适合于原位形成储库系统以用可控的方式 传输生物活性物质。本专利技术的组合物包括(a) —疏水非聚合载体材料；(b) —能与水混 溶的生物可相容有机溶剂，溶解疏水非聚合材料并显著降低组合物的粘度以方便制备和给 药；(C)由一两亲性分子和一在中性PH的水中具有净电荷的生物活性物质形成的一离子复 合物。其中，非聚合材料基本上不溶于水，并且可以是一种高粘液体，其37°C下的粘度至少 5. OOOcP，并且在环境温度或生理条件下不结晶。本专利技术的组合物可以还包括一种添加剂， 以获得期望的释放性质。本专利技术还提供一种制造和使用该组合物的方法。相应的，生物活性物质优选与两亲性分子一起以形成一离子复合物，该离子复合 物基本上不溶于水或生物液体。接着生物活性物质的离子复合物分散到疏水非聚合载体材 料在能与水混溶的例如为N-甲基-2-吡咯烷酮(MMP)的溶剂的溶液中，以形成一均勻溶液 或均一悬浮液。通常的，当一未复合的生物活性物质或其简单盐，例如醋酸盐或盐酸盐，与 在有机溶剂中的疏水非聚合材料一起时，会发生相分离。然而，出乎意料的，发现使用本发 明的生物活性物质与两亲性分子的离子复合物能防止相分离或使相分离最小化，以保持制 剂的物理稳定性。此外，未复合的生物活性物质或其例如为醋酸盐或盐酸盐的简单盐在配 制过程和接下来的存储过程中易于化学降解。通过本专利技术的生物活性物质与两亲性分子的 复合能防止或最小化所述化学降解。组合物的增强的化学和物理稳定性将使得可以开发出 一具有期望释放性质的和合理保质期的稳定产品。当本专利技术的非聚合液体组合物与水环境接触时，例如与患者的身体中的生物液体 接触时，水溶性或能与水混溶的溶剂分散或扩散到周围的水或生物液体中。同时，疏水非聚 合液体载体材料沉淀或凝结而形成一高粘凝胶或固体储库，其中圈闭或封装有生物活性物 质。由于溶剂的快速扩散，通常在储库的形成过程中观察到生物活性物质的高初期突释。然 而，出乎意料的发现本专利技术的生物活性物质与合适的两亲性分子的复合物显著的降低了突 释，并且相对于包含未复合的生物活性物质或其例如为醋酸盐的简单盐的制剂，改善了生 物活性物质的整体释放曲线。一旦储库形成，通过非聚合载体材料的溶解、扩散和/或降解 从非聚合基体中释放生物活性物质。根据本专利技术，组合物可选的包括改进组合物的添加剂，以获得生物活性物质的期 望释放曲线。添加剂包括但不限于突释效应降低材料、释放速率延迟剂、释放速率加速剂、 增溶剂等。添加剂可以是聚合或非聚合材料，包括生物可降解的或非生物可降解的聚合物、 碳水化合物或碳水化合物衍生物、有机或无机化合物。本专利技术的组合物可以是能使用注射器或类似装置容易注射的粘性或非粘性液体、 或凝胶。组合物可以通过皮下注射、肌内注射、腹腔内注射或者皮内注射给药，以在原位形 成储库。组合物还可以口服或局部给药或经粘膜给药。当对目标的身体给药时，生物活性 物质的可控释放能控制一段期望的时间，这取决于系统的构成。通过适当的选择非聚合载 体材料和其他赋形剂，生物活性物质的可控释放的时间可以被控制在从数周到一年的时间 段内。本专利技术的其他目标或特征在通过下文的详细描述再结合附图将变得清楚。可以理 解的是，附图仅被设计用于阐述的目的，而非作本专利技术的限制性定义，用作所附权利要求书 的参考。应该进一步被理解的是附图并不一定是按比例画的，除非指出，他们仅用来概念性 的描述这方面的结构和步骤。附图说明附图中图1所示是制剂在室温下1小时(a)和M小时(b)拍的照片。图2 所示是奥曲肽从包含(a) OCT-Ac ； (b) OCT-SDS ； (c) OCT-DSS 的 SAIB/NMP 制剂 中的体外释放。图 3 所示是亮丙瑞林从包含(a) LA-Ac ； (b) LA-SDS ； (c) LA-DSS ； (d) LA-OL 的 SAIB/ NMP制剂中的体外释放。图4所示是普拉克索从包含(a) PPL-HCl和(b) PPL-SDS的SAIB/NMP制剂中的体 外释放。具体实施例方式本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种生物活性物质的缓释液体组合物，包括：（ａ）一疏水非聚合载体材料；（ｂ）一能与水混溶的药学上可接受的溶剂；和（ｃ）由一个在中性ｐＨ的水中具有净电荷的生物活性物质与一两亲性分子所形成的离子复合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：李雨华，
申请(专利权)人：昌达生物科技公司，
类型：发明
国别省市：US