磺基烷基醚环糊精组合物和其制备方法技术

本发明专利技术提供了颗粒状SAE-CD组合物。所述SAE-CD组合物具有已知的固体形式SAE-CD中未发现的有利的物理性质的组合。特别地，所述SAE-CD组合物拥有有利的物理化学性质和形态学性质从而可以适合于特定的用途。本发明专利技术的SAE-CD组合物具有相比已知的SAE-CD组合物改善的流动性能和溶解性能。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有改善的物理性质的磺基烷基醚环糊精衍生物以及其制备方法。
技术介绍
组合物的非化学的物理性质可以显著地改变特定物质的工艺过程中的 (in-process)操作(handling)和性能，并可能改变其体外或者体内性能。换言之，具有一种物理性质的给定化学组合物可能适于吸入；而具有另一种不同的物理性质的相同的化学组合物可能不适于吸入。同样地，具有一种物理性质的特定的赋形剂可能比具有另一种不同的物理性质的相同的赋形剂更适于压片。例如，不同的物理形式的物质用作干粉吸入载体的适用性将根据各种物理形式的所述物质的非化学的物理性质而不同。通过吸入传递药物允许药物在呼吸道的不同的部分例如咽喉、气管、支气管以及肺泡沉积。通常，粒径越小，颗粒将更长地保持悬浮在空气中， 并且药物可以沿呼吸道被传递到更远的部分。使用喷雾器、计量剂量吸入器(MDI)、或者干粉吸入器(DPI)通过吸入传递药物。干粉吸入器将粉末药品以气溶胶形式提供至患者。为了产生气溶胶，静态的粉末必须流化并且被挟带入患者吸入的气流中。粉末受到许多的内聚力和粘附力，如果是这样粉末要被分散就必须克服这些力。流化和挟带要求输入能量至静态的粉末床。载体颗粒的粒径、形状、表面形态和化学组成会影响气溶胶分散。更小的载体大小和增加比例的微粒通常观察到药物分散和沉积增加。拉长的载体通常增加气溶胶分散性和药物FPF(细颗粒部分)，可能是由于增加了在气流曳力中的持续时间。具有光滑表面的载体产生更高的可呼吸的部分。低可呼吸的部分自具有宏观表面糙度或者光滑表面的载体获得，而高可呼吸的部分自具有微观的表面糙度的载体获得，其中更小的接触面积和减少的药物粘附发生在所述微小的表面突出处。因此对于干粉吸入器制剂而言，载体颗粒的大小应该基于这些相关的性能特征之间的平衡选择。具体地说，颗粒间力应该使得所述药物颗粒附着于载体(以有助于混和、均勻性，并允给药物被挟带入所述吸入气流中)，还应该允许所述微细药物颗粒自所述较粗糙的载体颗粒分离从而促进向肺部的传递。有鉴于此，不同的物理形式的已知固体载体乳糖可能适于或者可能不适于干粉吸入。物理形式对赋形剂性能的大概的影响对用于制备如片剂、液体制剂、混悬剂、乳剂、膜剂、叠层剂(laminate)、丸剂、散剂、小珠、颗粒剂、栓剂、油膏、乳膏等剂型的其它药物学方法也成立。换言之，一种赋形剂将需要制备为不同的物理形式以使其更适于特定的用途。对于通过压缩制备片剂，例如赋形剂将优选具有改善的流动性。良好的流动特性对于促进压片机或者胶囊灌装机中的操作和处理是合意的。视所述赋形剂在片剂中的作用而定，所述赋形剂将也具有在特定范围之内的可压性。如果赋形剂将要用于可构建(constitutable)的液体制剂，则当被放入液体中时所述赋形剂将优选不结块并且将完全地、迅速地溶解。即使这些中有许多是固体赋形剂中非常需要的特征，但很难获得任何一种具有所有的这些特征的赋形剂。尤其因为该原因，制药工业中开发出许多不同的等级的赋形剂。干燥法尤其如盘式干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床喷雾造粒、和流化床喷雾附聚用于制药工业以自料液(feed solutions)、乳液、悬浮液或者浆液制备固体。所分离固体的物理性质将取决于进料物质的性质以及所使用的干燥法中采用的设备和参数。喷雾干燥需要将含有固体的料液或者悬浮液雾化以形成直接进入干燥室中的热气流中的雾化的小滴，从而自小滴蒸发液体载体导致生成球状颗粒。流化床喷雾干燥是改良型喷雾干燥，其中喷雾干燥法是在微粒流化床的存在下实施(通过热气流流化)，使得雾化的小滴与流态化颗粒碰撞并附着于所述流态化颗粒。通过改变料液和在干燥室中的干物质含量，可以使喷雾干燥装置在分别叫做流化床喷雾附聚或者流化床喷雾造粒的工艺过程中附聚或者粒化所述固体。而且，使用矩形喷雾干燥装置与筒形的喷雾干燥装置比较将对所得产品的物理性质有影响。在具有筒形的装置的示例性流化床喷雾附聚/造粒中，粉末进料以可控制的速度进入固体进料口，所述液体喷雾装置自流化床的顶部或者底部将液体进料喷雾入所述物质中。加热的流态化气体自所述入口通过底部筛网向上流动，将所述粉末进料或者晶种在流化床室中流化。同时，分级气流以经控制以将微粒吹回入流化床的速度向上通过排气管，仅允许具有比排气管的分级气流速度更高的下落速度的更大的颗粒通过所述管排出。这允许控制所述产品的粒径同时保持所述产品不含粉尘。自所述排气中通过所述循环单元的外部除尘设备除去的粉尘可以被再循环至再循环入口用于进一步处理。在该工艺过程期间，所述较小的颗粒互相融合或者与较大的颗粒融合以形成附聚物。因此，在流化床中颗粒的粒度分布增加使得与流化的进料物质相比存在于产品中的微粒的百分比减少。水溶性差的化合物在水介质中的溶解常常是极困难的。因此，技术人员已经在所述水介质中使用溶解增强剂如环糊精。母体(未衍生化的)环糊精和它们的衍生物是众所周知的赋形剂，其包含6、7或者8个吡喃型葡萄糖单元，并且被分别称为α -环糊精、β -环糊精和Y-环糊精。各环糊精亚单位在2位和3位具有仲羟基，并且在6位具有伯羟基。环糊精可以被形象地描述为具有亲水性外表面和疏水性内腔的截断的空心圆锥。已经报道使用各种后处理方法制备各种不同形式的β-⑶。AmericanMaize Products (法国专利No. 2，597，485)推荐冷冻干燥和喷雾作为用于自水溶液中回收环糊精醚的适当的方法。然而，根据这些不同的技术获得的粉末的溶解性差。此外，这些粉末不容易流动并且拥有中等的压缩性质。Sharma 的美国专利 No. 6，555，139 公开用于微流化(microf luidizing) β -CD 与疏水性药物以获得调勻的、类似胶乳的微混悬液。Bodley等的美国专利No. 5，674，854公开含有β -⑶和双氯芬酸的包合物的组合物。所述组合物可以通过喷雾附聚制备。Schleifenbaum的美国专利申请公开No. 20040234479公开含有调味剂或者芳香剂的环糊精颗粒，其含有所述环糊精颗粒和调味剂或者芳香剂，其中所述环糊精颗粒具有 50至1000微米范围内的粒径。所述环糊精颗粒包含纤维素醚和环糊精，其中所述环糊精颗粒是通过单段流化床法由喷雾混合物获得，并且其中气体引入温度是自80至180摄氏度并且出气口温度是40至95摄氏度。欧洲专利申请No.EP 392 608记载用于产生粉末环糊精复合物的方法，其中所述粒径低于12微米，优选低于5微米。实施其的适当的方法包括喷雾干燥和冷冻干燥。‘608 申请指出，CD的小的粒径常常展示出减少的倾倒性或者流动性并且可能容易扬尘。为此， 所述领域建议使用具有至少50微米粒径的环糊精复合物颗粒。Lis等的美国专利申请公开No. 20030065167公开用于制备直接可压的β-⑶的方法。所述方法包括“将水合的环糊精脱水为含水量低于6重量％、优选低于4重量％并且更优选小于或等于2重量％的步骤，继之以受迫再水化(forced rehydration)至含水量高于10重量％、优选高于12重量％并且更优选大于或等于13重量％。已经研究了干燥步骤或者后处理步骤对自含有羟丙基-β _环糊精(ΗΡ-β _⑶)的糖浆中制备HP- β -⑶中的影响。S本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．包含磺基烷基醚环糊精组合物的组合物，其中所述磺基烷基醚环糊精组合物具有：ａ．低于所述磺基烷基醚环糊精组合物的潮解点的含水量；ｂ．在约０．５５至约０．６６ｇ／ｃｍ３范围内的堆密度；以及ｃ．在约０．６６至约０．７５ｇ／ｃｍ３范围内的振实密度。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：J·D·皮普金，G·L·莫舍，D·B·赫克，
申请(专利权)人：锡德克斯药物公司，
类型：发明
国别省市：US