吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及医药技术领域。DNA拓扑异构酶I在肿瘤细胞中含量大大高于正常组织，该酶的抑制剂现已被美国NCI列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。本发明专利技术的目的在于通过对吴茱萸碱进行结构修饰，得到一类具有较强抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物。该类吴茱萸碱类化合物结构如通式(I)所示。本发明专利技术还提供上述吴茱萸碱类化合物及其药用盐在制备拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体涉及吴茱萸碱类化合物及其药用盐，以及它们的制备方法和用途。
技术介绍
DNA拓扑异构酶I(topoisomeraseI，TopoI)是细胞DNA复制、转录、重组和修复的必需酶，在肿瘤细胞中，尤其是结肠癌、子宫颈癌、卵巢癌等的TopoI含量大大高于正常组织，因此该类药物对肿瘤细胞具有很高的选择性。该酶的抑制剂现已被美国NCI列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。喜树碱是经典的拓扑异构酶I抑制剂，目前已有三个喜树碱类化合物进入临床使用，分别是依立替康(Irinotecan)、拓扑替康(Topotecan)和贝洛替康(Belotecan)。然而， 该类化合物活性必需的内酯结构在人体内过快的水解成无活性的羧酸盐，而且水溶性差、 毒性大。为了克服喜树碱类化合物的缺陷，近年来先后获得苯并菲啶类化合物、茚并异喹啉类、吲哚并咔唑类等非喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂。在前期研究中，本专利技术人针对拓扑异构酶I的晶体结构展开了虚拟高通量筛选研究，发现吴茱萸碱(Evodiamine)具有抑制拓扑异构酶I的活性，并且在体外抗肿瘤活性中表现出中等的抗月中瘤活性(Guoqiang Dong,Chunquan Sheng. Selection of evodiamine as a novel topoisomerase I inhibitor by structure-based virtual screening and hit optimization of evodiamine derivatives as antitumor agents, J. Med. Chem. 2010, 53(21) :7521-7531. Evodiamine 结构式=C19H17N3O)。
技术实现思路
本专利技术的目的在于通过对吴茱萸碱进行结构修饰，得到一类具有较强抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物。本专利技术提供了一类新的吴茱萸碱类化合物(包括其消旋体，以及d-型或1-型异构体)及其药用盐，该化合物的结构如通式(I)所示本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一类吴茱萸碱类化合物及其药用盐，该吴茱萸碱类化合物的结构如通式（Ｉ）所示：吴茱萸碱母环上取代基是单取代或多取代，Ｒ１至Ｒ１０取代基表述如下：Ｒ１、Ｒ４独立地表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级链烯基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基或叠氮基；Ｒ２、Ｒ９独立地表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基或低级酰胺基烷基；Ｒ３表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链炔基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、ＮＨＲ１１或ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、取代或未取代的芳烷基或吡啶基，其中取代基是是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或哌嗪基；Ｒ５表示下列基团：亚甲基、羰基或硫羰基；Ｒ６、Ｒ８独立地表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级羟基烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷基氧基、低级链炔基氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、低级环烷基酰胺基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基或低级叠氮基烷基；Ｒ７表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级羟基烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级链炔基氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、低级环烷基酰胺基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、ＯＲ１１或ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１；Ｒ１０表示氢或对氯苯甲酰基；Ｒ１１表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级环氧烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、低级叠氮基烷基、低级环烷基、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基；与烷基和烷氧基有关的“低级”指含１至６个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团；与链烯基或链炔基有关的“低级”指含２至６个碳原子和一个或多个双键或三键的基团；环烷基是指含３至７个碳的环；芳基指单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环含最多７个碳原子。...

【技术特征摘要】
1. 一类吴茱萸碱类化合物及其药用盐，该吴茱萸碱类化合物的结构如通式(I)所示2.根据权利要求1所述的吴茱萸碱类化合物及其药用盐，其特征在于其中的礼、R4独立地表示下列基团氢、卤素、低级烷基、羟基或低级烷氧基。3.根据权利要求1或2所述的吴茱萸碱类化合物及其药用盐，其特征在于其中的&、 R9独立地表示下列基团氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基氨基或低级卤代烷基。4.根据权利要求1或2所述的吴茱萸碱类化合物及其药用盐，其特征在于其中的R3 表示下列基团氢、商素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级商代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、NHR11或NHC(O) Rn、取代或未取代的芳烷基或吡啶基，其中取代基是是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级商代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或哌嗪基。5.根据权利要求1或2所述的吴茱萸碱类化合物及其药用盐，其特征在于其中的&、 &独立地表示下列基团氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基或低级羟基烷基。6.根据权利要求1或2所述的吴茱萸碱类化合物及其药用盐，其特征在于其中的R7表示下列基团氢、商素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、OR11或OC(O)Rn。7.根据权利要求1或2所述的吴茱萸碱类化合物及其药用盐，其特征在于其中的R11表示下列基团低级烷基、低级环烷基、低级芳烷基；低级商代烷基、低级环氧烷基、低级链烯基或低级链炔基。8.根据权利要求1所述的吴茱萸碱类化合物及其药用盐，其特征在于该吴茱萸碱类化合物是1-甲基吴茱萸碱、 4-氟吴茱萸碱、 4-氯吴茱萸碱、 4-甲基吴茱萸碱、 4-羟基吴茱萸碱、 4-甲氧基吴茱萸碱、 3-氟吴茱萸碱、 3-氯吴茱萸碱、 3-溴吴茱萸碱、N- (4-氯苯甲酰基)-3-溴吴茱萸碱、 3-碘吴茱萸碱、 3-甲基吴茱萸碱、 3-羟基吴茱萸碱、 3-甲氧基吴茱萸碱、N-(4-氯苯甲酰基)-3-甲氧基吴茱萸碱、·3-硝基吴茱萸碱、·3-氨基吴茱萸碱、·3-(溴丙基氨基)吴茱萸碱、·3-(环丁氨基)吴茱萸碱、·3-乙酰氨基吴茱萸碱、·3-环丙甲酰胺基吴茱萸碱、·3-(溴乙酰氨基)吴茱萸碱、·3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛春泉，张万年，董国强，王胜正，缪震元，姚建忠，张永强，祝令建，庄春林，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：31