一种增强透皮给药组合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种增强透皮给药组合物的应用以及一种增强药物透皮给药的方法，还提供了一种三磷酸腺苷的应用，另外还提供了一种含有透皮给药组合物的药物。本发明专利技术通过提高透皮增强肽介导的透皮药物输运过程中的ATP供应量，对透皮增强肽介导的透皮药物输运能力有显著的促进效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物输运领域，具体地说，是关于一种增强透皮给药组合物及其应用。
技术介绍
药物输运是临床治疗的技术基础，药物输运的效率将直接影响临床各类疾病治疗的效果。目前药物输运的常规途径主要包括以静脉注射给药和口服给药为代表的全身性给药方式以及以皮下、皮内以及肌肉注射等为代表的局部给药方式。但这些传统的给药方式会给患者带来注射性皮炎、胃肠道等系统性毒性、大剂量长期全身给药所致不良反应等诸多方面的不便。经皮给药的出现及时有效地为各类药物制剂提供了更为安全可靠的运输途径。经皮给药是药物一种通过皮肤吸收的给药方法，指药物应用于皮肤上后，穿过角质层， 通过皮肤扩散，在局部或全身(由毛细血管吸收进入体循环达到有效血药浓度)起到治疗疾病的作用。与传统的口服或注射给药相比，经皮给药具有多重优点，如避免药物在胃肠道的降解及吸收问题、减少用药的个体差异、通过持续透皮作用维持恒定有效的药物作用浓度、避免峰谷现象、降低毒副反应等，同时经皮给药还具有通过减少给药次数使大多数病人易于接受，患者可以自主用药，也可以随时撤销用药；适合于有恶心、呕吐症状以及老人、小孩等类别病人；可以局部给药，特别适合于皮肤性疾病等诸多优点。已尝试的克服皮肤屏障进而促进透皮给药效率的方法多种多样，但归纳起来主要有物理协助和化学渗透促进剂这两大类。物理协助是其中一大类辅助药物透皮的手段，其常规技术主要包括离子电渗促透(中国专利公开号CN1171278)、超声波促透(中国专利公开号中国专利公开号 CN101460214)、微针促透(中国专利公开号CN101862503A)、激光促透(中国专利公开号 CN1119518)等，已证明对多种药物有效，且适用于蛋白质药物。但这些方法需要特别的仪器，成本高，剂型灵活性差，不同程度上有疼痛不适感，不适合家庭的普遍使用等。目前国内外已报道的化学渗透促进剂是另一大类辅助药物透皮的手段，主要包括表面活性剂类(中国专利公开号CN1293033)、亚砜类(中国专利公开号CN101744851A、中国专利公开号CN101073579)、吡咯烷酮类(中国专利公开号CN1M8462)、氮酮与其类似物(中国专利公开号CN101176790)、挥发油(中国专利公开号CN1012M227)、氨基酸及其衍生物(中国专利公开号CN101041692、中国专利公开号CN1615775)、磷脂和油酸(中国专利公开号CN160(^97)、醇醚类与多元醇类(中国专利公开号CN101940790A、中国专利公开号CN1161651)、萜类(中国专利公开号CN1615775)、胺类酰胺类(中国专利公开号 CN1872341)等。大部分化学渗透促进剂可能通过改变皮肤角质层类脂排列，影响皮肤角质层水合作用，提高皮肤表面角蛋白中含氮物质与水的结合能力，溶解皮脂腺管内皮脂，以及膨胀和软化角质层使汗腺、毛囊开口变大等机理，帮助药物通过皮肤屏障而促进药物的吸收。化学渗透促进剂对许多小分子药物显示有一定透皮增强效果，有些在临床上已得到使用。然而，它们有两大不足易造成皮肤过敏以及不能有效促进大分子如蛋白质类药物透皮。由此可见，欲使蛋白质药物经皮给药成为可能，发展出能克服上述限制的新型透皮增强剂是关键。相比于静脉注射给药与口服给药的高效率，透皮给药优点良多，但是效率较低始终是这项新型给药方式的瓶颈。中国科学技术大学纳米生物学实验室利用分子生物学体内噬菌体展示技术成功获得了一个由11个氨基酸组成的能高效帮助蛋白质类药物透皮的短肽TD-I (Application No. 60/740，613、Application No. 60/717，497、中国专利公开号 CN1879888)。该专利公开了 TD-I能够帮助胰岛素ansulin)透过大鼠腹部皮肤进入血液循环，可以使达到治疗水平的胰岛素透过糖尿病大鼠皮肤并产生良好的降糖效果，并能帮助人生长激素(human growthhormone)透皮。这些工作在2006年4月期的《自然-—生物技术》杂志上发表，得到了国际同行的瞩目。能高效帮助蛋白质类药物透皮显然成为透皮“肽伴侣”TD-I的优势， 如何能够提高TD-I携带蛋白质药物透皮效率也随之成为了一个重要且具有包括临床治疗价值在内的重要的研究课题。ATP(adenosine-triphosphate)中文名称为腺嘌呤核苷三磷酸，又叫三磷酸腺苷 (腺苷三磷酸)，是生命活动能量的直接来源，简称为ATP，其结构简式是:A-P P P，其相邻的两个磷酸基之间的化学键非常活跃，水解时可释放约30. 54kJ/mol的能量，因此称为高能磷酸键，用“ ”表示。在细胞的生命活动中，ATP远离A的一个高能磷酸键容易断裂， 释放出一个磷酸和能量后成为二磷酸腺苷(ADP)。将ATP催化水解为ADP和磷酸根离子，是一个释放能量的反应，催化这一过程的酶是一种无机磷酸酶，称为ATP酶。细胞膜上的ATP 酶由钠离子和钾离子激活，大体分为3类①线粒体内膜质子转移ATP酶，②钠，钾-ATP酶(Na+，K+)-ATPase，③肌浆网系Ca2+-ATP酶。钠，钾-ATP酶由α、β两亚基组成。α亚基为分子量约120KD的跨膜蛋白，具有Na、K结合位点；β亚基为小亚基，是分子量约50KD的糖蛋白，ATP酶特异性抑制剂为乌本苷。ATP与TD-I介导的蛋白质药物透皮效率的关系未见报道，本专利技术第一次将 ATP与TD-I介导的蛋白质药物透皮能力联系在一起，并通过指出AIPase及其β亚基 (^subunit)在ATP促进的TD-I介导的蛋白质药物透皮过程中的作用，进一步找到增进 TD-I介导的蛋白质药物透皮效率的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供两种透皮给药组合物、两种透皮给药组合物的应用、一种增强药物透皮给药的方法，还提供了一种三磷酸腺苷(ATP)的应用，另外还提供了两种含有透皮给药组合物的药物，以克服现有技术缺点和不足。本专利技术提供的药物组合分为两大类，均涉及三磷酸腺苷(ATP)促进的、TD-I介导的药物蛋白透过皮肤屏障发挥药效。其中一类为TD-I与药物蛋白混合给药，即TD-I与药物蛋白以混合物形式发挥作用；另一类为TD-I与药物蛋白经过分子生物学方法实现融合表达，即TD-I与药物蛋白以融合蛋白的形式发挥药效。此二类药物组合形式显示了 TD-I在促进药物蛋白穿透药物屏障发挥药效过程中的仅有的两种可能的组合方式，即混合给药方式和TD-I与效应蛋白组合为融合蛋白的给药方式。这些药物或效应蛋白不仅限于化学合成类多肽，也包括各种蛋白表达系统 (原核、真核、哺乳动物、昆虫等表达系统)表达出的基因工程等技术指导下的重组蛋白，以及一些特殊来源的蛋白质类药物，即任何本领域的技术人员所熟知的这些多肽或蛋白质的生产技术，包括但不限于通过重组技术等标准的分子生物学技术来表达多肽和蛋白质、从自然原料中分离多肽或蛋白质、或者化学合成这些多肽和蛋白质等，都包括在本专利技术的保护范围之内。本专利技术的第一个方面，一种增强透皮给药的组合物，其特征在于，包括至少一种透皮给药增强剂，以及三磷酸腺苷(ATP)。其中，所述透皮给药增强剂为透皮增强肽。优选的，所述透皮增强肽为TD-1。本专利技术所指的透皮药物包括但不限于广义上的“药物”一用于化妆品及护肤品中本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种增强透皮给药的组合物，其特征在于，包括至少一种透皮给药增强剂，以及三磷酸腺苷（ＡＴＰ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张力，汪昌丽，阮仁全，王姗姗，魏鹏飞，金佩佩，万小妹，
申请(专利权)人：中国科学技术大学，
类型：发明
国别省市：34