疏水性多组分肝素结合物,其制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供了不溶于水但溶于有机溶剂的疏水性肝素结合物，其制备方法及其应用。具体地，本发明专利技术提供了通过使肝素与聚合物和疏水物质共价结合而制备的疏水性肝素结合物。本发明专利技术的疏水性肝素结合物保留良好的抗血栓形成作用，并且由于其疏水性而不溶于水，因此它们能有效地用作改性医疗器件表面的涂层剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及不溶于水但溶于特定有机溶剂的疏水性多组分肝素结合物，其制备方法及其应用。具体地，本专利技术涉及通过将聚合物和疏水物质与肝素共价结合而制备的疏水性多组分肝素结合物，其制备方法和应用，所述结合物作为抗血栓形成剂来用于治疗病人。背景血管壁的血栓抗性需要能够兼容血小板和血浆凝固系统的内皮内层(endothelial lining)。不同于人造血管材料，在凝固过程中内皮内层不诱导丝氨酸蛋白酶活性。然而，当血液的凝固性增加时，内皮使凝血酶和其它可能的凝固因子失活。通常，已知凝血酶的嵌入点(inflow site)是在内皮细胞的表面(B.Awbrey等.J.Biol.Chem.，254，4092-4095，1979)，并且已知内皮细胞上的葡糖胺多糖层也存在凝血酶结合位点。有报道称如果这些凝血酶结合位点结合了酶例如丝氨酸蛋白酶，则这些酶在血清中被抗凝血酶III灭活(C.Busch等.，J. Clin.Invest.，69，726-729，1982；M.Dryjski等.，Thromb.Res.，32，355-363，1983)。报道了在肝素分子中存在抗凝血酶结合的类似结构(J.A.Marcum等.，J.Clin.Invest.，74，341-350，1984；J.A.Marcum等.，Biochem.Biophys.Res.Comm.，126，365-372，1985)后，将肝素引入进或引入到固体物质表面以产生内皮样血栓抗性性能的方法已被开发并商业化。通过使用肝素等已获得内皮样血栓抗性性能的人造表面可广泛用于医疗技术的开发。这些研究中，开发了各种使用肝素来提高大分子表面的血液兼容性的方法。Grode等通过氰尿酰氯和辐射接枝合成了肝素-硅橡胶(Grode等.，J.Biomed.Mater.Res.Symp.，3，77-84，1972)。Merrill等也合成了聚乙烯醇，其通过戊二醛交联共价结合到肝素上(Merrill等.，J.Appl.Physiol.，29，723-728，1970)。Eriksson和Gillerg开发了交联的肝素单体，其中通过肝素交联和阳离子表面活性剂，带负电荷的肝素被吸收在聚丙烯表面(Eriksson和Gillerg，J.Biomed.Mater.Res.，1，301-312，1967)。Goosen和Sefton合成了肝素化的苯乙烯-丁二烯-苯乙烯高弹体(Goosen和Sefton，Thromb.Res.，20，543-554，1980)。以及，Miyura等设计了通过将肝素固定在琼脂糖或多羟基甲基丙烯酸酯来延长血浆再钙化的方法(Miyura等.，J.Biomed.Mater.Res.，14，619-630，1980)。Jacobs等合成了肝素和前列腺素E1的共价结合络合物(Jacobs等.，J.Biomed.Mater.Res.，23，611-630，1989)。上述肝素络合物通过二氨基末端的聚乙烯氧化物固定在尿烷上，这一固定的络合物对抑制凝血酶形成非常有效。Hennink等开发了肝素和人血清白蛋白的共价结合络合物(Hennink等.，Thromb.Res.，29，1-13，1983)。该络合物增加了与血液接触的大分子表面的血液兼容性。Nagaoka等报道了固定在大分子表面的聚乙烯氧化物(PEO)亲水间隔臂(spacer)通过吸收血液蛋白和动态排斥抑制血小板粘附的动物试验结果(Nagaoka等.，Trans.Am.Soc.Artif.Intern.Organs.，10，76-78，1987)。固定在肝素化表面的间隔臂对血小板粘附的抑制作用被Kim和Ebert证实(Kim和Ebert，Thromb Res.，26，43-57，1982)。他们证实固定的肝素的抗凝活性依照间隔臂的长度而增加。同样，Tay等提出1)长的间隔臂如PEO等使肝素与抗凝血酶III和凝血酶结合更容易；2)由聚乙烯醇末端基团连接的肝素比由肝素大分子非末端单元上的氨基连接的肝素更易接近；3)表面上的肝素单元阻止抗凝血酶III与凝血酶的增加(Tay等.，Biomaterials，10，11-15，1989)。Schmer通过使用间隔臂如二氯硫化碳或碳二亚胺将肝素共价结合到琼脂糖上(Schmer，Trans.Am.Soc.Artif.Intern.Organs.，18，321-324，1972)，这一间隔臂固定的肝素具有提高的与抗凝血酶III结合的能力。Danishefsky和Tzeng通过使用氨乙基间隔臂制备了肝素-琼脂糖大分子(Danishefsky和Tzeng，Thromb.Res.，4，237-246，1974)。Park等通过使用PEO间隔臂将肝素固定在biomer上，他们报道了这类间隔臂的长度至少为3,400道尔顿以优化固定的肝素的抗凝活性(Park等.，J.Biomed.Mater.Res.，22，977-992，1988)。同样，将肝素固定在间隔臂表面以优化抗凝活性和增加间隔臂的表面密度(Lin等.，J.Biomed.Mater.Res.，25，791-795，1991；Piao等.，Trans.Am.Soc.Artif.Intern.Organs.，38，638-643，1992)。。同样，使用肝素的间隔臂系统也用于合成共聚物。合成了三嵌段共聚物例如PEO-PDMS-肝素和PDMS-PEO-肝素(Grainger等.，J.Biomed.Mater.Res.，22，231-249，1988)。包被在链段聚氨基甲酸酯表面上的上述三嵌段共聚物即使在低流动性下也能增加非血栓形成能力(nonthrombogenicity)。Vulic等报道了聚氨基甲酸酯-PEO-肝素的合成方法(Vulic等.，J，Polym，Sci，A，Polym.Chem.，26，381-391，1988)，其是溶剂浇铸表面方法的改良方法。根据该方法，涂布是容易的，但合成肝素与聚氨基甲酸酯或聚乙二醇的络合物却不容易。并且，在合成过程中，它存在低效和需要大量溶剂以抑制肝素交联的问题。为克服前述和其他缺点，我们，本专利技术的专利技术人，开发了含肝素和疏水性大分子的肝素络合物的合成方法，其中，肝素先与具有多官能团的大分子结合，然后与疏水物质结合。结果得到合成的不溶于水但溶于有机溶剂的疏水性多组分肝素结合物。最终，通过验证该疏水性多组分肝素结合物能容易地涂布到所有含有大分子或金属的医疗器械表面，并具有高的抗血栓形成活性，本专利技术得以实现。专利技术摘要本专利技术的目的是提供不溶于水但溶于特定有机溶剂的疏水性多组分肝素结合物，其制备方法及其应用。附图说明图1b是用疏水性多组分肝素结合物包被的玻璃的图片，表明用本专利技术的疏水性多组分肝素结合物改性的玻璃的血小板粘附实验的结果。图2是表明血管导管的血液兼容性试验结果的图片，该血管导管表面用本专利技术的疏水性多组分肝素结合物改性。(a)对照导管，(b)用疏水性多组分肝素结合物包被的导管。优选实施方案的详细描述为实现这些目标，本专利技术提供了疏水性多组分肝素结合物，其中肝素与大分子和疏水物质结合。本专利技术也提供了一种制备疏水性多组分肝素结合物的方法。本专利技术还提供了疏水性多组分肝素结合物作为涂层剂用于所有医疗器械和人造器官表本文档来自技高网...

【技术保护点】
疏水性肝素结合物，其中大分子和疏水物质与肝素结合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】KR 2000-10-24 2000/626681.疏水性肝素结合物，其中大分子和疏水物质与肝素结合。2.如权利要求1中所述的疏水性肝素结合物，其中疏水性肝素结合物是疏水性多组分肝素结合物，其中大分子和疏水物质被多重结合。3.如权利要求1中所述的疏水性肝素结合物，其中大分子选自合成的大分子、蛋白质、生物高聚物和它们混合物。4.如权利要求3中所述的疏水性肝素结合物，其中合成的大分子选自聚二烯，聚烯，聚乙炔，聚丙烯酸和它的衍生物，聚α-取代的丙烯酸和它的衍生物，聚乙烯醚类，聚乙烯醇，聚乙烯卤化物，聚苯乙烯和它的衍生物，多氧化物类，聚醚，聚酯，聚碳酸酯类，聚酰胺类，聚氨基酸类，聚脲类，聚氨基甲酸酯类，聚亚胺类，聚硫化物类，多磷酸盐，聚硅氧烷类，聚倍半硅氧烷类，聚杂环类，纤维素和它的衍生物，和它们的共聚物或衍生物。5.如权利要求3中所述的疏水性肝素结合物，其中蛋白质是选自鱼精蛋白、多熔素、聚天冬氨酸、聚谷氨酸和它们的衍生物或共聚物。6.如权利要求3中所述的疏水性肝素结合物，其中生物高聚物选自多糖、明胶、骨胶原、藻酸盐、透明质酸、藻酸、角叉菜聚糖、软骨素、果胶脱乙酰壳多糖和它...

【专利技术属性】
技术研发人员：边荣鲁，文炫兑，
申请(专利权)人：韩国美大富历寿株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]