用于制备生物相容性表面的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了用于提供与医疗制品生物相容性表面的方法和组合物。特别的是本发明专利技术提供了具有肝素活性的生物相容性涂料。在某些方面，本发明专利技术的生物相容性涂料能够释放生物活性剂。可以使用生物稳定的或生物可降解的聚合材料和光敏基团形成该涂料。本发明专利技术还提供了通过生物相容性涂层组合物的预照射，改进含有生物活性剂的涂料的质量的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及生物相容性表面的制备方法。更具体的说，本专利技术涉及通过将包含生物相容性药剂的组合物处置在医疗物品表面上，来制备生物相容的表面。此外，本专利技术涉及包含生物相容性药剂的组合物和结合了该生物相容性药剂的涂料化合物。
技术介绍
近来，药物洗出性支架(DES)在经皮冠状介入中的应用受到了非常关注。DES是将生物活性剂提供或释放到其环境(例如腔壁或冠状动脉)中的医疗装置。一般来说，生物活性剂可以通过表面修饰与医疗装置的表面结合、包埋在聚合物材料(衬底-类型)内并且从其中释放、或被载体包围并且通过其释放(贮库-类型)。在这类应用中的聚合物材料应最佳地作为生物惰性屏障起作用并且在体内不会诱导额外的炎症。然而，聚合物的分子量、孔隙率、暴露在医疗装置上的涂层的较大百分比和聚合物涂层的厚度可能引起对医疗装置的不良反应。改善的与血液的生物相容性是临床应用中接触血液的各种医疗装置所需的特征。用于制备医疗装置的材料并非固有地与血液及其成分相容，并且血液对异物的反应可以具有侵害性，导致表面诱导的血栓(血块)形成。这种异物反应可依次损害装置的功能或使其失效，并且最重要的是威胁患者健康。通常需要改变医疗装置例如DES的表面，以提供生物相容性表面，以便将这类不良异物反应减少到最低限度或避免它们。本文所用的医疗装置的表面的特征在于″生物相容性″，如果它接触活生物体的生物流体和/或组织时，能够对活生物体发挥或存在纯粹有益的作用。长期的生物相容性是减少宿主生物体紊乱的目的所需的。一种改善医疗装置表面生物相容性的手段在于使各种生物分子，诸如抗血栓形成药、抗再狭窄药、细胞粘附蛋白、生长因子等与装置表面结合。例如，抗血栓形成药可以减少作为凝固级联的组成部分的物质产生，抗再狭窄药可以减少在装置周围侵略性疤痕组织生长的产生，而细胞粘附蛋白可以促使装置周围的内皮细胞层生长。生物相容性医疗装置表面可以提供多种有益性。例如，这类表面可以增加患者的安全性，改善装置的性能，减少血液成分粘着，抑制凝血，保持装置表面不含细胞碎片和/或延长装置的使用寿命。已用于改进医疗装置表面的生物相容性的一种生物分子为肝素。肝素是临床作为治疗内在凝固障碍和预防手术和干预操作过程中血块形成的静脉内抗凝药使用数十年的药物。肝素分子是具有使其具有特殊生物活性的独特化学结构的多糖类。当将肝素固定在医疗装置材料表面上时，它接触血液时可以几种方式改善材料的性能1)它可以提供抑制对血纤蛋白(其将血栓结在一起)形成关键的几种酶的局部催化活性；2)它可以减少血液蛋白的吸收，这些蛋白中的许多对装置表面产生不需要的反应；和3)它可以减少为血栓主要成分的血小板的粘着和活化。除肝素外，其它可以被提供在医疗装置上以改善生物相容性的生物分子包括胞外基质(ECM)蛋白或来源于这些蛋白的ECM肽类。使用合适的蛋白质或肽类修饰的表面与原始装置表面相比，较少可能被公认为异物并且可以促进具体所需细胞类型的粘着和过度生长。然而，制备生物相容性表面可能是具有挑战性的。这在尝试提供与还具有其它特性的装置，诸如DES的生物相容性时尤其如此。用于形成这些涂层的材料可能并非内在地彼此相容，由此使得难以形成既生物相容具有释药特性的涂层。此外，用于形成涂层的处理在某些情况中可能破坏生物活性剂并且由此降低涂敷的制品的总体有效性。这在将照射用于形成涂层的全部或部分时可能就是如此。照射源可以用于活化涂层组合物的成分以便形成涂层，但也可能缺乏特异性并且因此导致存在于涂层中的生物活性剂降解。另一个问题涉及生物活性剂的释放，因为某些物质在接触组织时即刻释放生物活性剂；由此生物活性剂无法以足以提供有益作用的时间存在。专利技术概述本专利技术涉及给医疗装置提供生物相容性表面的方法和系统。按照本专利技术，生物相容性药剂与聚合物材料偶联，以提供医疗物品的生物相容性表面。本专利技术在一个方面中提供了使生物相容性药剂与医疗物品表面偶联的方法，该方法包括下列步骤(a)在医疗物品表面上提供聚合物材料，该聚合物材料包括一种或多种生物活性剂；和(b)在足以使生物相容性药剂与聚合物材料偶联的条件下将生物相容性药剂提供给聚合物材，其中通过活化聚合物材料、生物相容性药剂或聚合物材料和生物相容性药剂提供的光敏基团，完成生物相容性药剂与聚合物材料偶联。可选地，可以在将生物相容性药剂应用到聚合物材料前将生物相容性药剂与第二种聚合物材料预混合。第二种聚合物材料与提供在医疗物品表面上的聚合物材料可以相同或不同。即可以在涂布在表面上前将生物相容性药剂与聚合物材料预混合并且与之偶联。在某些实施方案中，生物相容性药剂包括一个或多个光敏基团，并且通过活化生物相容性药剂的一个或多个光敏基实现生物相容性药剂与聚合物材料的偶联。即，例如在表面上涂布前，将带有光敏基团的生物相容性药剂与聚合物材料预混合并且通过光敏基团偶联。在本专利技术的其它方面中，聚合物材料包括一个或多个光敏基团，并且通过活化聚合物材料的一个或多个光敏基实现生物相容性药剂与聚合物材料的偶联。即，例如在涂布前，将带有光敏基团的聚合物材料与生物相容性药剂预混合并且通过光敏基团偶联。包括聚合物材料、生物相容性药剂和光敏基团的组合物可以以许多不同方式用于涂敷。在某些方面中，将该组合物处置在含有生物活性剂的涂层上。在其它方面中，将生物活性剂混入组合物并且处置在装置表面上。在其它方面中，可以将组合物处置在制品上以形成不包含生物活性剂的涂层。在这些方面的任一方面中，可以预处理组合物以活化光敏基团而使生物相容性药剂与聚合物材料偶联，此后处置该组合物。本专利技术在一个方面中提供了一种提供与医疗物品表面生物相容的涂层的方法。该方法包括下列步骤(a)提供涂层组合物包含(i)聚合物材料；(ii)生物相容性药剂；和(iii)光敏部分，其中光敏部分独立地悬吊在(i)上、悬吊在(ii)上或其组合；(b)将涂层组合物处置在医疗物品的表面上；和(c)处理涂层组合物以活化光敏部分。可以活化光敏部分以使聚合物材料与生物相容性药剂偶联。在某些方面中，优选光敏部分悬吊在生物相容性药剂上。在专利技术的许多方面中，处理涂层组合物以活化光敏部分的步骤在将涂层组合物处置在医疗物品表面上的步骤之前进行。在其它方面中，可以在处置步骤之后或其过程中活化光敏部分。在其它方面中，可以在该方法的过程中将光敏部分的活化进行一次以上。例如，可以在处置步骤前和将组合物涂敷在表面上后，使用UV照射处理涂层组合物。如果将处理步骤进行一次以上，那么优选在处理组合物后具有存在于涂层组合物中能够被活化的光敏部分。生物相容性涂层组合物中的聚合物材料优选包括具有良好粘合特性的聚合物(例如为″粘性″的聚合物)。在某些实施方案中，使本文称作″粘附聚合物″的这类聚合物在不提供实质的额外处理以使聚合物粘附的情况下，可以被处置并且粘附在表面上。具有粘附特性的许多聚合物为本领域中公知的。这类具有粘附特性的聚合物可以为合成或天然的。合适的聚合物和共聚物包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙二醇、乙烯基吡咯烷酮和葡萄糖单体单元。在某些方面中，粘附聚合物优选包括聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)，其中本领域技术人员理解″(甲基)″包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸形式的这类分子(分别相当于丙烯酸酯类和/或甲基丙烯酸酯类)。在其它方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有生物活性剂释放性涂层的医疗物品，该涂层具有肝素活性，并且该涂层包含：（ａ）包含生物活性剂的第一涂层；和（ｂ）由包含肝素、光敏基团和聚合材料的第二涂层组合物形成的第二涂层，其中该第二涂层组合物在被处置以形成第二涂层之前 被照射。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-3-26 60/556,634;US 2004-5-3 60/567,915;US 1.一种具有生物活性剂释放性涂层的医疗物品，该涂层具有肝素活性，并且该涂层包含(a)包含生物活性剂的第一涂层；和(b)由包含肝素、光敏基团和聚合材料的第二涂层组合物形成的第二涂层，其中该第二涂层组合物在被处置以形成第二涂层之前被照射。2.权利要求1的医疗物品，其中第一涂层包含疏水性聚合物。3.权利要求2的医疗物品，其中第一涂层中的疏水性聚合物选自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)的组。4.权利要求3的医疗物品，其中第一涂层中的疏水性聚合物为聚(丁基(甲基)丙烯酸酯)。5.权利要求2的医疗物品，其中第一涂层还包含不同于所述疏水性聚合物，但可以与之掺合的聚合物。6.权利要求5的医疗物品，其中第一涂层还包含聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)。7.权利要求1的医疗物品，其中第二涂层中的聚合材料包括疏水性聚合物。8.权利要求7的医疗物品，其中第一涂层中的疏水性聚合物和第二涂层中的疏水性聚合物相同。9.权利要求1的医疗物品，其中所述生物活性剂选自由抗增殖剂、抗有丝分裂剂和抗生素组成的组。10.权利要求9的医疗物品，其中所述生物活性剂选自雷帕霉素及其类似物。11.权利要求1的医疗物品，其中所述光敏基团悬吊在肝素上。12.权利要求1的医疗物品，其中所述第二涂层还包含选自由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙二醇磺酸酯类、脂肪季胺类、脂肪磺酸酯类、脂肪酸类、葡聚糖、糊精和环糊精组成...

【专利技术属性】
技术研发人员：SM斯塔凯，RA查帕，JA钦，AB安迪生，
申请(专利权)人：苏尔莫迪克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]