盐酸溴己新口腔崩解片生产方法技术

本发明专利技术涉及粉末直接压片法生产盐酸溴己新口腔崩解片的处方、工艺和一种新型压片机用粉末饲料器。与粉末直接压片常规技术比较，本发明专利技术生产的盐酸溴己新口腔崩解片口感凉爽细腻、片重差异小、含量均匀性好、崩解溶散快、溶出速率和溶出度高、片剂的硬度强可压性好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及粉末直接压片法生产盐酸溴己新口腔崩解片的处方、工艺和一 种新型压片机用粉末饲料器。
技术介绍
盐酸溴己新及片剂收载于中国药典，最早为印度民间祛痰止咳药鸭嘴花的有效成分，1963年由科克(Keck)首先合成，由Boehringer Inger公司开发， 1965年上巿，在德国、意大利、英国、法国等国家应用。我国于1973年生产。 盐酸溴己新为鸭嘴花碱(Vasicine)的衍生物，具有较强的黏痰溶解作用。 主要作用于气管、支气管黏膜的黏液产生细胞，抑制痰液中酸性黏多糖蛋白的 合成，并可使痰中的黏蛋白纤维断裂，因此使气管、支气管分泌的流变学特性 恢复正常，黏痰减少，痰液稀释易于咳出。用于慢性支气管、哮喘、支气管扩 张、矽肺等有黏痰又不易咳出的患者。盐酸溴己新口服安全性好，疗效确切， 应用广泛。但是，由于盐酸溴己新在水中极微溶解，其片剂的溶出速率和溶出度低， 作为祛痰药对于老人、儿童、卧床和吞咽困难患者以及在特珠环境下患者服药 的依从性较差，影响了药品临床疗效的充分发挥。口腔崩解片(orally disintegrating tablets)简称为口崩片，是能在少 量水的情况下，能迅速崩解成细颗粒的新型片剂剂型。其主要特点是不需用水 送服或仅用少量水送服，也不需咀嚼，药物置舌上，遇唾液即可迅速崩解，隨 吞咽入胃而起效。可方便如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境中的患者用药， 依从性好。口腔崩解片技术要求除应符合片剂要求外，还包括能在口腔迅速崩 解、无沙砾感、口感良好、易吞咽、对口腔粘膜无刺激、有适宜的崩解时限或 适宜的溶出度。口崩片在口腔中的崩解溶散时间通常为数秒钟至数十秒钟， 一般不超过1 分钟，可以不需用水或仅用少量的水即可服用。开发口崩片的主要目的是为了 提高部分患者用药的依从性，提高药物的溶出速率和溶出度，快速释放，迅速 吸收。据统计，在临床用药过程中，吞咽片剂或胶囊剂困难的患者比例较高，约65%的老年患者吞药困难，由专门机构监护的老年人中也有30%~40%老年人 难以自主吞咽药物，约18%~22%需要长期监护的老年人无法自主服药。口崩片 特别适合老年人、吞咽困难患者、长期卧床患者、婴幼儿、儿童以及咽喉疾病、 肿瘤、帕金森氏综合症、艾滋病、甲状腺手术.、偏头痛、精神紊乱、脑瘫、肾 衰等疾病的治疗，尤其适合止咳祛痰平喘类药物。目前国际上制备口崩片主要釆用四种专利技术，即冷冻干燥法、模制法、 喷雾干燥法和加湿压片法。冷冻干燥法(zydis法)由谢勒公司研创，是口崩片最早的制备技术，该 法与通常的冻干方法不同，是将主药和辅料定量分装在特制的模具中，冷冻干 燥，制得高孔隙率的口崩片，虽然口腔崩解效果好，但片剂的硬度差，脆碎程 度高，需要特殊生产设备和生产条件，对包装、贮存、运输和服用都有严格要 求，成本高，而且药物必须符合一定的稳定性、晶型、剂量和溶解度的要求， 因此，该技术的应用受到极大限制。模制法(Flashtab法)由法国爱的发制药公司研创，该法通常是釆用水 溶性辅料，将预先用溶剂(常用乙醇和水)润湿的粉末压入模板内形成湿的块 状物，干燥，而制成的口崩片。直接将药物溶解或混悬于熔融的基质中，或者 通过常压蒸发药物溶液或混悬液中的溶剂的方法也可制成模制法口崩片。模制 法制备口崩片实际上是一种固体分散体技术，药物分散的形态取决于药物在熔 融基质的溶解程度，这种片剂的崩解性、溶出速率和溶出度及口感取决于药物 分散和溶解的类型。模制法虽然可以简单地批量化生产口崩片，但模制法制备 的口崩片的崩解性能较差， 一般没有良好的机械强度，药片易被磨损破碎。通 常釆用添加硬度剂的方法解决这一问题，但药物的溶出速率和溶出度降低。用非常规生产设备通过模制法可以制成具有足够机械强度和良好崩解性能 的口崩片，但生产成本大幅度提高。喷雾干燥法(wowtab) 是曰本山之内制药公司对糖的理化特性进行研究 后专利技术的口崩片制备技术，该法是将某些糖的水溶液喷雾干燥，或将糖的水溶 液作为粘合剂制粒后，使糖发生非晶质变，加热干燥非晶化的糖，使非晶质的 糖转变为结晶状态，制成的口崩片硬度提高。药物以此为辅料，湿法制粒干燥 后可釆用普通压片机制成口崩片，但生产过程复杂，生产成本高，而且不适合糖尿病患者用药。加湿压片法是日本卫材公司的研创，该法是将药物与赋形剂和粘合剂混 合，用水湿润，压成湿润的粉体，干燥后制得的口崩片。为防止压片的粉体粘 冲，必需在压片前在粉体表面涂布润滑剂并使用特殊压片机才可制成理想的口 崩片，生产成本高，适用性差。以上口崩片制备技术专利持有者均不进行技术转让，目前，国外上巿的口 崩片均由专利持有者釆用委托加工的方式生产，形成了严密的技术壁垒。但是， 国外己经上巿的口崩片制备技术均存在一定缺陷，而且仅适合某些特定的小剂 量药物。目前，口崩片制备技术的发展趋势是除保持良好的崩解性、口感和机 械强度外，进一步降低生产成本、制备大剂量口崩片和掩敝不良嗅觉及味觉，主要有Cimalabs, Inc， USA的微囊化技术(0raslv )、 Janssen Pha纖ceutica, USA的纳米结晶技术(Qulcksolv )、 Fuisz Technologies的泡腾技术(Flashdose ) 和直接压片技术。尤其是直接压片技术制备口崩片工艺简便、不需特殊生产设 备、釆用常规辅料，其最大的优点是制备成本低，国外主要开发商有法国爱的 发公司、法国程序释药公司、美国西玛公司和日本勃林格殷格翰公司等，但釆 用的技术各异，各具特色。在国内，口腔崩解片的制备技术起步较晚，目前大多采用直接压片法制备 口腔崩解片，但由于设备、处方、工艺等方面因素的限制，使片重差异、含量 均匀度、脆碎度、崩解性、溶出度难以控制，片剂可压性差，无法实现工业化 生产。因此，突破国外专利技术壁垒、创新口腔崩解片工业化生产技术，成为 我国药剂工作者的当务之急。
技术实现思路
本专利技术针对现行口腔崩解片制备技术的不足，釆用操作简便、无需特殊生 产设备和生产条件、无需特殊包装的粉末直接压片法生产盐酸溴己新口腔崩解 片，达到适合工业化生产、片剂的可压性好、产品质量稳定可控、在口腔内迅 速崩解、口感凉爽细腻无沙砾感、贮运和服用方便的目的。为达到上述目的，本专利技术釆用以下技术方案取盐酸溴己新和辅料分别粉碎后按重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片 机用粉末饲料器中，压片，生产盐酸溴己新口腔崩解片。本专利技术技术方案中所述的盐酸溴己新的化学名为N-甲基-N-环己基-2-氨基NH2-3， 5-二溴苯甲胺盐酸盐，结构式为<formula>formula see original document page 6</formula>HCI ,分子式为CHH20Br2N2 . HC1,分子量为412. 60。本专利技术技术方案中所述的辅料为甘露醇、乳糖、山梨醇、乳糖淀粉、微晶 纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、 羧甲基淀粉钠、阿司帕坦、微粉硅胶、硬脂酸镁，与盐酸溴己新的重量配比分 别为10~1:1、 10 — 1:1、 10 ~ 1:1、 10 ~ 1:1、 5~1:1、 2 ~ 0.1:1、 3 — 0.1:1、 3~ 0.1:1本文档来自技高网...

【技术保护点】
盐酸溴己新口腔崩解片生产方法，其特征在于它是取盐酸溴己新和甘露醇、乳糖、山梨醇、乳糖淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、阿司帕坦、微粉硅胶、硬脂酸镁辅料分别粉碎后并依次按１０～１∶１、１０～１∶１、１０～１∶１、１０～１∶１、５～１∶１、２～０．１∶１、３～０．１∶１、３～０．１∶１、３～０．１∶１、２～０．０１∶１、１～０．０１∶１、１～０．０１∶１与盐酸溴己新的重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，生产盐酸溴已新口腔崩解片。

【技术特征摘要】
1.盐酸溴己新口腔崩解片生产方法，其特征在于它是取盐酸溴己新和甘露醇、乳糖、山梨醇、乳糖淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、阿司帕坦、微粉硅胶、硬脂酸镁辅料分别粉碎后并依次按10～1:1、10～1:1、l0～1:1、10～1:l、5～1:1、2～0.1:1、3～0.1:1、3～0.1:1、3～0.1:1、2～0.0l:1、1～0.01:1、1～0.01:1与盐酸溴己新的重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，生产盐酸溴已新口腔崩解片。2. 权利要求1所述的盐酸溴己新口腔崩解片生产方法，其特征在于其中的 盐酸溴己新的化学名为N-甲基-N-环己基-2-氨基-3， 5-二溴苯甲胺盐酸盐，结 构式为...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘智，钱进，穆正义，陶琳，廖新华，刘春阳，熊水根，陈晓华，周治洋，段建华，颜锋，刘孝乐，
申请(专利权)人：南昌弘益科技有限公司，
类型：发明
国别省市：36[中国|江西]