本发明专利技术公开了一种含有坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的口服片剂，由氢氯噻嗪、粒径D(V，0.9)为20μm-100μm的坎地沙坦酯以及药用辅料组成，其中所述药用辅料包含稳定剂以及其他辅料如填充剂、粘合剂、崩解剂中的一种或多种。本发明专利技术提供的坎地沙坦酯氢氯噻嗪片片面美观，质量稳定，生物利用度高。本发明专利技术还提供所述该口服片剂的制备方法，工艺简单，成本较低，更适合商业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体的涉及到一种坎地沙坦酯/氢氯噻嗪口服片剂。
技术介绍
坎地沙坦酯是一种新型的血管紧张素II受体拮抗剂，在抗高血压市场上引起了广泛的关注。该类药物选择性地阻断AngII在循环和组织中的作用，降压效果显著、作用时间长久。其化合物结构和合成方法已在EP 0459136中公开，其结构式如下氢氯噻嗪是一种口服的，适用于轻、中度高血压、尤其适宜于老年人收缩期高血压及心力衰竭伴高血压的治疗的噻嗪类利尿剂，其化学名称为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2， 4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1- 二氧化物，具有如下的结构式氢氯噻嗪在同坎地沙坦酯联合治疗高血压中已显示出更好的协同治疗作用。坎地沙坦酯在压片过程中由于受压或摩擦易发生晶型紊乱，导致在制备、存储过程以及高温环境下活性物质的分解，造成药物含量的降低和杂质含量的升高，因此有必要在制备坎地沙坦酯片时加入适当的稳定剂以保证其稳定。专利EP0546358和EP1468683公开了一种含有坎地沙坦酯和低熔点油性物质的组合物。所述的油性物质可以是烃、高级脂肪酸、高级醇、多羟基化合物的脂肪酸酯、高级醇的多元醇醚、氧化乙烯的高聚物或共聚物，它们的熔点大约在20°C到90°C之间。低熔点油性物质在压片过程中会因为颗粒间的摩擦高温而熔化，熔化的油性物质可以减轻坎地沙坦酯晶体之间，以及坎地沙坦酯晶体和其他物质之间的摩擦，使坎地沙坦酯晶体的晶形紊乱减少到最小，从而提高产品的稳定性。该技术方案存在的主要不足在于由于处方中使用了含有低熔点的油性物质如聚乙二醇作稳定剂，在压片过程中由于物料受压发热易使聚乙二醇熔化而产生粘冲现象，易发生片面不合格等质量问题，且当加入低熔点油性物质以提高固体剂型的稳定性时，固体制剂的崩解度将降低，坎地沙坦从固体制剂中的溶出特性明显降低。另外，坎地沙坦酯为难溶于水的药物，为提高难溶性药物的生物利用度，通常做法是提高该类药物的溶出特性。专利EP2058010公开了一种含有坎地沙坦酯、低熔点油性物质和低粘度粘合剂的固体药物组合物。该药物组合物同样使用油性物质做稳定剂，为了减小油性物质阻碍坎地沙坦酯溶出行为的作用，该方案通过加入低粘度的粘合剂以提高药物的溶出特性。该组合物中的坎地沙坦酯虽然具有较好的溶出行为，但是低熔点油性物质的使用是必不可少的，在生产过程中同样存在粘冲等工艺上的问题，不利于商业化生产提高难溶性药物溶解度的常规方法是降低难溶性药物的粒径，如专利 CN101132770公开的坎地沙坦酯制剂，其中坎地沙坦酯颗粒的有效平均颗粒尺寸小于 2 μ m，由于采用了更细粒径的坎地沙坦酯，该制剂与常规坎地沙坦酯制剂比较具有更快的溶出行为。但是细粒径的坎地沙坦酯是很难制备的，常规得到更细粒径药物的方法是对药物进行粉碎，在已公开的合成工艺中制备得到的坎地沙坦酯粒径通常D(v,a9)在20 μ m以上， 为得到更细的坎地沙坦酯原料，只能将坎地沙坦酯进行粉碎，在粉碎过程中坎地沙坦酯原料也会受到挤压或摩擦，坎地沙坦酯的性质得不到保证，使用粉碎后的坎地沙坦酯制备得到的口服固体片剂稳定性会大幅下降。另外氢氯噻嗪作为难溶性药物，具有一定的疏水性，当其同坎地沙坦酯联合制成片剂时，由于其疏水作用会进一步使得坎地沙坦酯溶出减慢，这也是目前市场上坎地沙坦酯氢氯噻嗪片中坎地沙坦酯溶出普遍偏慢的原因之一。因此目前仍有必要提供一种新的解决方案来克服以上缺点，使得坎地沙坦酯氢氯噻嗪片剂片面美观，质量合格，坎地沙坦酯具有良好的稳定性和溶出行为，且在生产过程中不存在粘冲等工艺问题，有利于商业化生产。
技术实现思路
专利技术人研究发现，在制备坎地沙坦酯氢氯噻嗪片剂时，当控制坎地沙坦酯粒径D(v, α9)在20 μ m 100 μ m范围内，并且使用甘油做稳定剂时，所得到的产品具有片面美观、质量稳定、坎地沙坦酯具有良好溶出行为等特点。因此本专利技术首先提供了一种坎地沙坦酯氢氯噻嗪片，含有坎地沙坦酯5% 15%氢氯噻嗪1% 20%稳定剂0.5% 10%填充剂10% 90%粘合剂0% 20%崩解剂0%~20%润滑剂0%~5%其中，稳定剂为甘油，且所用的坎地沙坦酯的粒径D(v,a9)为20μπι ΙΟΟμπι。坎地沙坦酯属难溶性药物，对于难溶性药物，为保证药物从片剂中顺利溶出，通常可减小难溶性药物的粒径，改善药物自身的溶解性能，以达到药物从片剂中迅速溶出的效果，然而研究发现将坎地沙坦酯粉碎至20 μ m以下时，会导致其稳定性大幅降低，使用粉碎后的坎地沙坦酯制得的片剂虽然其溶出行为较粉碎前有提高，但是产品稳定性却大幅下降，主要表现为片剂在储存过程中坎地沙坦酯含量快速降低、有关物质的含量迅速上升。所制得的片剂同样不属于合格优质的片剂。为保证坎地沙坦酯在制剂产品中的稳定性，现有技术通常是采用加入低熔点油脂状的物质作稳定剂的方法，如加入聚乙二醇作为稳定剂，但是加入低熔点油脂状物质如聚乙二醇后，在压片生产过程中聚乙二醇等易受热融化，会导致粘冲问题的发生，进而导致片面不光滑，影响产品外观，同时也不利于商业化生产。本专利技术人通过多次实验研究，发现使用甘油作稳定剂能更好的解决上述问题，制得的坎地沙坦酯氢氯噻嗪片具有美观的外形、稳定的质量和良好的药物溶出行为。在本专利技术的一个实施方案中，使用粒径D(v,a9)在20 100 μ m之间的坎地沙坦酯，以甘油作为稳定剂，结合氢氯噻嗪和其他药用辅料制备坎地沙坦酯氢氯噻嗪片，产品外观良好，性质稳定， 溶出迅速完全。根据本专利技术，使用的坎地沙坦酯的粒径D(v,a9)在20 100 μ m之间，这个粒径范围的坎地沙坦酯可以通过普通结晶工艺获得，而无需进行额外的粉碎，避免了坎地沙坦酯经过粉碎后导致的稳定性下降问题；另外作为稳定剂的甘油具有良好的水溶性，在生产过程中甘油同坎地沙坦酯混合接触，增加了坎地沙坦酯的亲水性，促进了坎地沙坦酯的溶解，保证坎地沙坦酯具有良好的溶出行为；同时甘油不存在压片过程中受热融化的现象，也避免了压片时产生的粘冲问题，保证了片面美观。根据本专利技术可以选择结晶形式的坎地沙坦酯，或非结晶形式的坎地沙坦酯，优选为C晶型。根据本专利技术的坎地沙坦酯氢氯噻嗪片，填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂的选择是常规的，本领域技术人员可以在辅料的常规适用范围内进行选择，例如填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素、木糖醇、山梨醇、半乳糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇或阿拉伯糖醇中的一种或多种；粘合剂选自聚维酮、共聚维酮或羟丙基纤维素中的一种或多种；崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钙、玉米淀粉或交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠。进一步的，根据本专利技术的坎地沙坦酯氢氯噻嗪片，填充剂选自甘露醇；粘合剂选自共聚维酮；崩解剂选自玉米淀粉；润滑剂选自硬脂酸镁。根据本专利技术的坎地沙坦酯氢氯噻嗪片，进一步的，还可以含有色淀(如红氧化铁、 黄氧化铁等)、甜味剂(甜菊素、糖精钠、阿斯巴甜等)、芳香剂(香橙香精、草莓香精等)等， 以调节片剂的颜色、口感和气味。或者使用常规的水溶性包衣。根据本专利技术的一个优选实施方案，所述的坎地沙坦酯氢氯噻嗪片含有坎地沙坦酯5% 15%氢氯噻嗪1% 20%甘油0.5% 10%甘露醇10%~50%共聚维酮0%~20%玉米淀粉0%~20%本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．含有坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的口服片剂，包含：其特征在于所述的稳定剂为甘油，并且其中坎地沙坦酯的粒径Ｄ（Ｖ，０．９）为２０μｍ～１００μｍ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈浩，施祥杰，徐谷花，王红莲，李巧霞，彭俊清，胡功允，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33
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