用于炎症治疗的哌啶酮类制造技术

本发明专利技术提供式(I)的化合物及其药用衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、 R6、R7、m和n具有说明书中给出的含义，所述化合物用于治疗与炎症有关 的疾病和病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及取代的内酰胺化合物以及它们作为治疗剂的用途。
技术介绍
炎性反应(炎症)炎症是对侵袭的微生物或组织损伤的基本的局部宿主反应，其涉及免 疫系统细胞。炎症的典型体征包括发红(红斑)、肿胀(水肿)、疼痛以及在损伤部位的热产生增加(发热(pyrema))。炎性反应使得身体特异性地识别并消 除侵袭的生物体和/或修复组织损伤。在炎症部位的许多急性变化都直接或 间接归因于白细胞(例如嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细 胞)的大量汇集，这是该反应所固有的。白细胞浸润和在组织中的积聚导致 它们的活化，并且随后释放炎症介质，诸如例如LTB4、前列腺素、TNF-ou IL-1|3、 IL-8、 IL-5、 IL-6、组胺、蛋白酶和活性氧类别。正常炎症是高度调节的过程，对于涉及该反应的每一细胞类型，该过 程都在几个水平上被严格控制。例如，促炎细胞因子TNF-a的表达在基因 表达、翻译、翻译后修饰以及成熟形式从细胞膜上释放的水平上被控制。 在炎症期间上调的许多蛋白是受到转录因子NF-KB控制的。促炎反应通常 受到内源性抗炎机制诸如产生IL-10或IL-4的反抗。正常炎性反应的特征在 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物，　＊＊＊　Ⅰ　或其药用盐、溶剂合物、前药或多晶型物，　其中：　ｍ表示０、１、２、３、４或５；　ｎ表示０、１、２或３；　Ｒ↑［１］表示氢、Ｃ↓［１－１２］烷基、Ｃ↓［２－１２］烯基、 Ｃ↓［２－１２］炔基（这后三种基团任选被一个或多个选自Ｘ↑［１］的取代基取代）、－Ａ↑［１］－Ｔ↑［ｚ］－Ｂ↑［１］、－Ａ↑［１ａ］－Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｒ↑［１０］、－Ａ↑［１ｂ］－ＯＲ↑［９］、－Ａ↑［１ｃ］－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－Ａ↑［１ｄ］－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］或－Ａ↑［１ｅ］－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｒ↑［１０］；...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2007.3.12 US 60/906,804;2007.6.12 US 60/943,520;201.一种式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂合物、前药或多晶型物，其中m表示0、1、2、3、4或5；n表示0、1、2或3；R1表示氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基(这后三种基团任选被一个或多个选自X1的取代基取代)、-A1-Tz-B1、-A1a-N(R9)R10、-A1b-OR9、-A1c-C(O)R9、-A1d-C(O)OR9或-A1e-C(O)N(R9)R10；R2表示氢、-OR4、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，这后三种基团任选被一个或多个选自X1的取代基取代；或R1和R2一起形成＝C(R9)R10；R3表示氢、-OR4、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基(这后三种基团任选被一个或多个选自X2的取代基取代)或-A2-B2；每一个R4独立地表示氢、-R8-OR9、-R8-C(O)OR9、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基(这后三种基团任选被一个或多个选自X3的取代基取代)和/或-A3-B3；R5表示氢、-A4-B4、-C(O)R9、-C(O)OR10、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，这后三种基团任选被一个或多个选自X4的取代基取代；每一个R6独立地表示卤素、-R11-OR9、-R11-CN、-R11-NO2、-R11-C(O)OR9、-R11-N(R9)R10、-R11-C(O)N(R9)R10、-R11-N(Rw3)C(O)R9、-R11-N(Rw3)C(O)N(R9)R10、-R11-N(Rw3)S(O)tR9x、-R11-N(Rw3)S(O)tOR9x、-R11-OC(O)R9、-R11-OC(O)N(R9)R10、-R11-OS(O)tR9x、-R11-S(O)pR9、-R11-S(O)tN(Rw3)R9、-R11-S(O)tOR9；-R11-Si(R16)3、C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C3-15环烷基和/或杂环基，这后五种基团任选被一个或多个选自X5的取代基取代；或任何两个R6基，或R2和任何的R6基，可以连接在一起以形成另外的环，其或者通过由直接键或C1-5亚烷基连接在一起的两个相关基团形成；每一个R7独立地表示卤素、-R11-OR9、-R11-CN、-R11-NO2、-R11-C(O)OR9、-R11-N(R9)R10、-R11-C(O)N(R9)R10、-R11-N(Rw3)C(O)R9、-R11-N(Rw3)C(O)N(R9)R10、-R11-N(Rw3)S(O)tR9x、-R11-N(Rw3)S(O)tOR9x、-R11-OC(O)R9、-R11-OC(O)N(R9)R10、-R11-OS(O)tR9x、-R11-S(O)pR9、-R11-S(O)tN(Rw3)R9、-R11-S(O)tOR9；-R11-Si(R16)3、C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C3-15环烷基和/或杂环基，这后五种基团任选被一个或多个选自X5的取代基取代；Tz表示直接键、-N(Rw1)-或-C(O)N(Rw2)-；每一个R9x独立地表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基(这后三种基团任选被一个或多个选自X6的取代基取代)、-A5-O-A6和/或-A7-B7；每一个R9、R10、Rw1、Rw2和Rw3独立地表示氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基(这后三种基团任选被一个或多个选自X6的取代基取代)、-A5-O-A6和/或-A7-B7；或R9和R10，与它们共同结合的碳或氮原子一起，可以连接在一起以形成环烷基或杂环基(它们两者都任选被一个或多个选自Z1a的取代基取代)或芳基或杂芳基(它们两者都任选被一个或多个选自Z1b的取代基取代)；和每一个R11独立地表示直接键或R8；A1、A1a、A1b、A1c、A1d、A1e、A4和A5独立地表示C1-12亚烷基、C2-12亚烯基或C2-12亚炔基，这后三种基团任选被一个或多个选自X7的取代基取代；A2、A3和A7独立地表示直接键、C1-12亚烷基、C2-12亚烯基或C2-12亚炔基，这后三种基团任选被一个或多个选自X8的取代基取代；A6表示C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，它们都任选被一个或多个选自X9的取代基取代；每一个R8独立地表示C1-12亚烷基、C2-12亚烯基或C2-12亚炔基，它们都任选被一个或多个选自X10的取代基取代；B1表示杂芳基(任选被一个或多个选自Z2a的取代基取代)或杂环基(任选被一个或多个选自Z2b的取代基取代)，其中当B1表示多环杂芳基时，则B1与Tz的结合点是经由所述多环的杂环基或杂芳环；B2、B3和B7独立地表示芳基(任选被一个或多个选自Y1的取代基取代)、环烷基诸如C3-15环烷基(所述环烷基任选被一个或多个选自Z3的取代基取代)、杂环基(任选被一个或多个选自Z4a的取代基取代)或杂芳基(任选被一个或多个选自Z4b的取代基取代)；B4表示任选被一个或多个选自Y2的取代基取代的芳基；X1表示G1、C3-15环烷基(任选被一个或多个T2取代基取代)、杂环基(任选被一个或多个T3取代基取代)、杂芳基(任选被一个或多个T4取代基取代)、＝O、-Si(R16)3、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16、-S(O)tOR16、-S(O)pR16、-S(O)tN(R14)2、-N(R14)C(O)N(R14)2、-N(R14)S(O)tOR16、-OC(O)N(R14)2和/或-OS(O)tR9x；X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9和X10独立地表示G1、芳基(任选被一个或多个T1取代基取代)、C3-15环烷基(任选被一个或多个T2取代基取代)、杂环基(任选被一个或多个T3取代基取代)、杂芳基(任选被一个或多个T4取代基取代)、＝O、-Si(R16)3、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16、-S(O)tOR16、-S(O)pR16、-S(O)tN(R14)2、-N(R14)C(O)N(R14)2、-N(R14)S(O)tOR16、-OC(O)N(R14)2和/或-OS(O)tR9x；Y1和Y2独立地表示-Ax-By、G1、G2、-R15-OR17-N(R14)2和/或-R15-O-R17-N(R14)S(O)tR16；Z1a、Z1b、Z2a、Z2b、Z3、Z4a和Z4b独立地表示G1、＝O、＝S、-Ax-By和/或G2；G1表示C1-12烷基(任选被一个或多个选自T5的取代基取代)、C2-12烯基、C2-12炔基(这后两种基团任选被一个或多个选自T6的取代基取代)、卤素、-CN、-NO2或＝O；G2表示-Ax-Bx、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16、-R15-S(O)tOR16、-R15-S(O)pR16和/或-R15-S(O)tN(R14)2；Ax表示直接键或任选被一个或多个卤素或＝O取代基取代的C1-12亚烷基；Bx表示芳基或杂芳基，该基团任选被分别选自T7和T8的一个或多个取代基取代；By表示环烷基或杂环基，它们两者都任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(这后三种基团任选被一个或多个卤素取代基取代)、-OCH3、-OCHF2、-OCF3和/或＝O；T1、T4、T5、T6、T7和T8独立地表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(这后三种基团任选被一个或多个选自Qx1的取代基取代)、-OH、-O-C1-6烷基、-OC2-6烯基、-OC2-6炔基(这后三种基团任选被一个或多个选自Qx2的取代基取代)、-N(Rw)2、-NO2和/或-CN；和/或T5和T6可备选地或另外地表示＝O；T2和T3独立地表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(这后三种基团任选被卤素取代)、-OCH3、-OCHF2、-OCF3和/或＝O；Qx1和Qx2独立地表示卤素、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-N(Rw)2和/或＝O；每一个Rw独立地表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，这后三种基团任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代卤素、-OCH3、-OCHF2、-OCF3和/或＝O；或两个Rw基团，当结合到同一氮原子时，可以连接在一起，以与它们必须连接的氮原子一起形成5-或6-元环，所述5-或6-元环任选含有其它的杂原子并且任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代氟、-CH3和＝O；t表示1或2；p表示0、1或2；每一个R14独立地表示氢、-Ax1-Bx1、C1-12烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，这后三种基团任选被一个或多个选自E1的取代基取代；每一个R15独立地表示直接键、C1-12亚烷基或C2-12亚烯基，这后两种基团任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代卤素、-OCH3、-OCHF2、-OCF3和＝O；每一个R16独立地表示C1-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(这后三种基团任选被一个或多个卤素和/或＝O基团取代)或-Ay1-By1；R17表示C1-12亚烷基或C2-12亚烯基，它们两者都任选被选自卤素和＝O的一个或多个取代基取代；Ax1和Ay1独立地表示直接键或任选被一个或多个卤素和/或＝O基团取代的C1-12亚烷基；Bx1和By1独立地表示环烷基、杂环基(这后两种基团任选被选自卤素和＝O的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这后两种基团任选被一个或多个卤素原子取代)；E1表示卤素、-CN、-NO2、＝O、-OR18、-OC(O)-R18、-N(R18)2、-C(O)R18、-C(O)OR18、-C(O)N(R18)2、-N(R18)C(O)OR19、-N(R18)C(O)R19、-N(R18)S(O)t1R19、-S(O)t1OR19、-S(O)p1R19、-S(O)t1N(R18)2、-N(R18)C(O)N(R18)2、-N(R18)S(O)t1OR19x、-OC(O)N(R18)2、-OS(O)t1R19x和/或-Si(R19x)3；每一个R18和R19独立地表示氢、C1-3烷基、C2-3烯基或C2-3炔基，这后三种基团任选被一个或多个卤素原子取代；每一个R19x独立地表示C1-3烷基、C2-3烯基或C2-3炔基，这后三种基团任选被一个或多个卤素原子取代；t1表示1或2；p1表示0、1或2，条件是(B)当R4表示甲基，R2、R3和R5都表示氢，n表示0，m表示1，并且R6取代基表示相对于-N(R5)-部分的α位取代的甲基时，则R1不表示未取代的甲基；(C)当R2表示氢，m和n都表示0，R4表示甲基时，则当R3表示-OR4并且R5表示氢、苄基或-C(O)OR10时，R1不表示氢，其中R4表示环戊基或甲基，其中R10表示叔丁基；(D)当R2表示氢，m和n两者都表示0，R3表示氢，R5表示甲基时，则当R4表示被X3取代的甲基时，R1不表示氢，其中X3-C(O)N(R14)2，并且每一个R14表示异丙基。2. 根据权利要求l所述的化合物，其中RJ表示氢、Cw2烷基、Cw2烯 基、Cw2炔基(这后三种基团任选被选自卤素和-oh的一个或多个取代基取代)、-a'-TZ-b1、 -ala-n(r9)r10、 -a'b-or9、 -alc-c(0)r9、 -ald-c(0)or^ -ale-c(o)n(r9)r10。3. 根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中W和r^不都表示氢。4. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m和n独立地表示 0、 1、或2。5. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W表示氢、C,.12 烷基或Cw2烯基，这后两种基团任选被选自羟基或卤素的一个或多个取代 基取代。6. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中rs表示-a、b2、氢 或-or4。7. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每一个W独立地表 示氢、-r8-or9、 -r8-c(0)or9、 d.,2垸基(任选被一个或多个选自xs的取代 基取代)或-a、b3。8. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中八2和八3独立地表示 Cw亚烷基或直接键。9. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中83表示(:3.15环烷基 (任选被一个或多个选自ZS的取代基取代)或5-至10-元杂环基(任选被一个 或多个选自Z的取代基取代)。10. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中rs表示-a气b4、 氢或-c(o)r9。11. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中^和!17独立地表 示卣素、-rn-or9、 -r-cn、 -r'J-no -r-c(o)or9、 -rU-N(r9)R10、-1111^(0)1^(尺9)尺1()和/或任选被一个或多个选自乂5的取代基取代的(:1.12烷基。12. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中毎一个rs独立地表示任选被一个或多个选自x^的取代基取代的Cw2亚烷基。13. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每一个rpr10独立地表示氢、Cw2烷基、Cw2烯基(这后两种基团任选被选启XS的一个或 多个取代基取代)、-八5-0-八6和/或-八7-87;或W和R与它们必须结合的氮 原子一起，连接在一起以形成5-或6-元杂环基，所述5-或6-元杂环基任选被 选自卤素、-013和=0的一个或多个取代基取代。14. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A1、 Ala、 Alb、 Ale、 Ald、 Ale、 AA和AS独立地表示CL6亚烷基。15. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中AS表示C^烷基。16. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中a2、 aS和A〒独立地表示直接键或CL6亚垸基。17. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X1、 X2、 X3、 X4、 X5、 X6、 X7、 X8、 X9、 X10、 Y'和Y2独立地表示G1。18. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z13、 Zlb、 Z2a、 Z2b、 Z3、 z4a和z4b独立地表示G2或G1。19. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中G'表示卤素或任选被一个或多个卤素原子取代的CL6烷基。20. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中tf表示 -R15-0-R14。21. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R表示直接键。22. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R表示被一个或 多个选自-C(0)N(R,2和卤素的取代基取代的d-6垸基。23. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R表示氢。24. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R^和RW，立地表示氢或任选被一个或多个卤素原子取代的d.3烷基。25. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中当B'表示单环杂 芳基时，它表示任选被取代的咪唑基、三唑基、吡啶基、噻吩基和呋喃基。26. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中当81表示多环杂 芳基时，它表示任选被取代的l，3-二氢吲哚-2-酮-基、2,3-二氢苯并[1,4]二 噁烯基、苯并[1,4]噁嗪基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、 苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻唑 基、苯并三唑基和噁唑并吡啶基。27.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂合物、 前药或多晶型物，但是其中m表示0、 1、 2、 3、 4或5; n表示0、 1、 2或3;R'表示氢、Cw2烷基、Cw2烯基、Cw2炔基(这后三种基团任选被一个或多个选自X'的取代基取代)、-A'-TZ-B1、 -Ala-N(R9)R1Q、 -Alb-OR9、 -Ale-C(0)R9、-八-<:(0)0119或-八1、0:(0)^[(119)1110;R表示氢、-OR4、 C,.,2烷基、C2-,2烯基或C2.,2炔基，这后三种基团任选被一个或多个选自X'的取代基取代；或R'和R2—起形成C(R9)R;W表示氢、-OR4、 Cw2烷基、C2.n烯基、<:2.12炔基(这后三种基团任选被 一个或多个选自XZ的取代基取代)或-A、B、每一个W在此处使用的每一种情况下独立地表示氢、-R8-OR9、 -R8-C(0)OR9、 d.,2垸基、Cw2烯基、(:2.12炔基(这后三种基团任选被一个或 多个选自《的取代基取代)和/或-A、B、R5表示氢、-A4-B4、 -C(O)R9、 -C(O)OR， C,.!2烷基、<:2.12烯基或(32.12炔基， 这后三种基团任选被一个或多个选自乂4的取代基取代； 每一个R6独立地表示卣素、-R-OR9、 -RU-CN、 -RU-NO -R^-QOpR^ -RU-NCR9)!^ 、 -R-C(0)N(R9)R10 、 -RH-N(Rw3)C(0)R9 、 醫R-N(RW3)C(0)N(R9)R10 、 -RU-T^RW^SfCOtRSx 、 R-N(Rw3)S(0)tOR9x 、-rU-occcor9 、 -rU-occconcr,10 、 -RU-osccOtR 、 -RU-scoyi9 、-R^SCOXWIT3)!^ -R-S(0)tOR9; -R^SKR16) C,_12烷基、(3卜12烯基、C,.,2炔基、Cw5环烷基和/或杂环基，这后五种基团任选被一个或多个选自xs的取代基取代；或任何两个RS基，或R，n任何的W基，可以连接在一起以形成另外的环，其或者通过由直接键或C,-5亚烷基连接在一起的两个相关基团形成；每一个R7独立地表示卣素、-R-OR9、 -R-CN、 -R-N02、 -1^-(:(0)0119、 -R-N(R9)R10 、 -1^-(:(0^(119)111() 、 -R-N(Rw3)C(0)R9 、 -R-N(Rw3)C(0)N(r9)R10 、 -Rn-NCRwbSCOXR 、 r画N(Rw3)S(0)tOR9x 、 -R-OC(O)R9 、 -R-OC(0)N(R9)R10 、 -RU-OSCCOtR 、 -R^-SCCOpR9 、-RU-S^XNCRW3)!^ -RH-S(0)tOR9; -RU-Si(R16)3、 CM2垸基、d.,2烯基、C,.,2炔基、Cw5环垸基和/或杂环基，这后五种基团任选被一个或多个选自XS的取代基取代；丁z表示直接键、-N(R,-或-C(0)N(Rw2)-;每一个R在此处使用的每一种情况下独立地表示Cw2烷基、C2.,2烯基、C2-,2炔基(这后三种基团任选被一个或多个选自乂6的取代基取代)、-A5-0-A，D/或-八7-87;每一个R9、 R1G、 Rwl、 R^和R^在此处使用的每一种情况下独立地表示氢、C,.,2烷基、Cw2烯基、Cw2炔基(这后三种基团任选被一个或多个选自XS的 取代基取代)、-^-0-八6和/或-八7-87;或W和r'Q，与它们共同结合的碳或氮原子一起，可以连接在一起以形成环烷基或杂环基(它们两者都任选被一个或多个选自Z'a的取代基取代)或芳 基或杂芳基(它们两者都任选被一个或多个选自Z'b的取代基取代)；和每一个r在此处使用的每一种情况下独立地表示直接键或rs;A1、 Ala、 Alb、 Alc、 Ald、 Ale、 A4和A5独立地表示Cw2亚烷基、(32.12亚烯基或C2.,2亚炔基，这后三种基团任选被一个或多个选自X〒的取代基取代；A2、 A、卩A 独立地表示直接键、Cw2亚垸基、Cw2亚烯基或Cw2亚炔基，这后三种基团任选被一个或多个选自x8的取代基取代；^表示C^烷基、C^2烯基或C2.,2炔基，它们都任选被一个或多个选自X9的取代基取代；每一个rs在此处使用的每...

【专利技术属性】
技术研发人员：本杰明·佩尔克曼，克里斯蒂安·克罗格詹森，沈亚平，詹姆斯·吉·肯·伊，劳埃德·F·麦肯齐，周远林，韩康，杰弗里·R·雷蒙德，
申请(专利权)人：本杰明·佩尔克曼，克里斯蒂安·克罗格詹森，沈亚平，詹姆斯·吉·肯·伊，劳埃德·F·麦肯齐，周远林，韩康，杰弗里·R·雷蒙德，
类型：发明
国别省市：SE