用于治疗精神病症的化合物制造技术

本公开主要涉及式I化合物，包括它们的盐，以及组合物及使用所述化合物的方法。所述化合物是NR2B NMDA受体的配体且可用于治疗各种中枢神经系统病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年1月9日提交的临时专利申请USSN 61/925,405的优先权，其全文以引用方式并入本文中。专利技术背景本公开主要涉及式I化合物，包括它们的盐，以及组合物及使用所述化合物的方法。所述化合物是NR2B NMDA受体的配体且可用于治疗各种中枢神经系统病症。N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体是通过谷氨酸盐(即中枢神经系统中的兴奋性神经递质)的结合闸控的离子通道。据信其在多种神经疾病(包括抑郁症、神经性疼痛、阿兹海默氏病及帕金森氏病)的发展中起关键作用。功能性NMDA受体是主要包括两个NR1及两个NR2亚单元的四聚体结构。NR2亚单元进一步细分成四个独立亚型：NR2A、NR2B、NR2C及NR2D，其差异性分布于整个脑中。已研究NMDA受体、具体而言含有NR2B亚单元的信道的拮抗剂或别构调节剂作为用于治疗重度抑郁症的治疗剂(G. Sanacora, 2008, Nature Rev. DrugDisc. 7: 426-437)。NR2B受体含有除针对谷氨酸盐的配体结合位点外的额外配体结合位点。非选择性NMDA拮抗剂(例如氯胺酮)是干扰Ca++穿过通道运输的孔阻断剂。氯胺酮已证实在人类临床试验中作为i.v.药物的快速且持久的抗抑郁药性质。另外，通过重复、间歇输注氯胺酮维持效能(Zarate等人，2006, Arch. Gen. Psychiatry 63: 856-864)。但此类药物由于其CNS副作用(包括解离效应)而具有有限治疗价值。亦已在NR2B的N-末端结构域中鉴别出别构非竞争性结合位点。于此位点处选择性结合的药剂(例如曲索罗地(Traxoprodil))作为i.v.药物在人类临床试验中展现持续抗抑郁反应及改良的副作用特性(Preskorn等人，2008, J. Clin. Psychopharmacol., 28:631-637，及F. S. Menniti等人，1998, CNS Drug Reviews, 4, 4, 307-322)。然而，此种类的药物的研发因低生物利用度、差药物动力学及针对其它药理学靶标(包括hERG离子通道)无选择性而受阻。阻断hERG离子通道可导致心律不齐，包括潜在致命性尖端扭转型室性心动过速(Torsades de pointe)，因此针对此通道的选择性是至关重要的。因此，在重度抑郁症的治疗中，仍存在研发具有有利的耐受性特性的有效NR2B选择性负向别构调节剂的未满足的临床需求。已在PCT公开WO 2009/006437中公开NR2B受体拮抗剂。本专利技术提供技术优点，例如，所述化合物是新颖的且是NR2B受体的配体且可用于治疗各种中枢神经系统病症。另外，所述化合物在(例如)以下一或多个方面向医药用途提供优点：其作用机制、结合、抑制功效、靶标选择性、溶解性、安全特性或生物利用度。专利技术描述本专利技术的一个方面是式I化合物其中：Ar1是苯基或二氢化茚基且经0至3个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、烷基、卤代烷基及卤代烷氧基；Ar2是经1个OR取代基取代且亦经0至3个选自以下的取代基取代的苯基：氰基、卤素、烷基、卤代烷基及卤代烷氧基；R是选自以下的前药部分：烷基酯、氨基酸酯、烷氧基酯、膦酸、膦酸烷基酯、烷氧基膦酸、烷氧基膦酸烷基酯、氨基甲酸烷基酯、氨基酸氨基甲酸酯、氨基磷酸烷基酯、氨基磷酸芳基酯及氨基磺酸酯；X是键或C1-C3亚烷基；n是1或2；且环A是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基且经0至4个选自卤素、烷基、羟基或烷氧基的取代基取代；或其医药上可接受的盐。本专利技术的另一方面是下式化合物其中R是选自以下的前药部分：烷基酯、氨基酸酯、烷氧基酯、膦酸、膦酸烷基酯、烷氧基膦酸、烷氧基膦酸烷基酯、氨基甲酸烷基酯、氨基酸氨基甲酸酯、氨基磷酸烷基酯、氨基磷酸芳基酯及氨基磺酸酯；或其医药上可接受的盐。合成方法式I化合物可通过业内已知的方法(包括哪些下文所述的且包括技术能力内的变化形式)制得。一些试剂及中间体已为业内已知。其它试剂及中间体可通过业内已知的方法使用容易获得的材料制得。用于阐述化合物的合成的变量(例如编号为“R”的取代基)仅欲阐释如何制备化合物，且不应与权利要求书或说明书其它部分中所使用的变量混淆。以下方法是出于阐释性目的且并不意欲限制本专利技术的范畴。方案涵盖业内已知的合理变化形式。方案1显示实例1 (R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮的有效合成。羟基内酰胺1是以光学纯形式商业购得。其可经保护及N-烷基化以形成内酰胺4。用甲烷磺酰氯使羟基去保护及活化产生内酰胺5。单独地，化合物6可通过使市售4-苄氧基溴苯与市售4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯之间的Suzuki偶联反应制得。用原位制得的硼烷处理6、之后氧化，从而可形成反式外消旋醇7。可将醇7分离成分别的对映异构体，且可在标准条件下使用氢化暴露酚以制备经取代的酚8。用de-oxofluor试剂氟化，从而选择性提供反式芳基氟9，且利用盐酸使Boc基团去保护，从而提供呈盐酸盐形式的哌啶。在碱性条件下简单萃取，从而提供呈游离碱形式的哌啶10。在轻度碱性条件下小心使哌啶10与内酰胺5反应，从而提供(R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮，即实例1的标题化合物。方案1. (R)-3-((3S,4S)-3-氟-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-酮的合成.可使用业内已知的方法将实例1的化合物转变成各种前药。因此，根据方案2，用POCl3、吡啶及DMAP处理酚、之后水性水解，从而提供实例2，即实例1的磷酸二氢酯。方案2. 实例2、即实例1的化合物的膦酸前药的合成.类似地，使用业内已知的各种方法、但优选使用二环己基碳二亚胺及4-二甲基氨基吡啶使实例1的化合物与Boc保护的氨基酸反应，从而提供酯11。在酸、优选HCl中使Boc基团解离，从而提供酯，其包括实例3及4的化合物。方案3. 氨基酸前药的合成以类似方式，可经由未经保护的侧链使Boc保护的天冬胺酸叔丁酯(12)与实例1的化合物偶合以提供酯13。再次利用HCl去保护，从而提供实例5的化合物。方案4. 经由侧链羧酸附接的天冬胺酸前药的合成具体实施例的描述方案中所使用的缩写通常遵循业内所使用的惯例。说明书及实例中所使用的化学缩写定义如下：“NaHMDS”用于双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；“DMF”用于N,N-二甲基甲酰胺；“MeOH”用于甲醇；“NBS”用于N-溴琥珀酰亚胺；“Ar”用于芳基；“TFA”用于三氟乙酸；“LAH”用于氢化锂铝；“BOC”用于叔丁氧基羰基，“DMSO”用于二甲基亚砜；“h”用于小时；“EtOAc”用于乙酸乙酯；“THF”用于四氢呋喃；“EDTA”用于乙二胺四乙酸；“Et2O”用于二乙醚；“DMAP”用于4-二甲基氨基吡啶；“DCE”用于1,2-二氯乙烷；“ACN”用于乙腈；“DME”用于1,2-二甲氧基乙烷；“HOBt”用于1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物，其中：Ar1是苯基或二氢化茚基且被0至3个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、烷基、卤代烷基及卤代烷氧基；Ar2是被1个OR取代基取代且亦被0至3个选自以下的取代基取代的苯基：氰基、卤素、烷基、卤代烷基及卤代烷氧基；R是选自以下的前药部分：烷基酯、氨基酸酯、烷氧基酯、膦酸、膦酸烷基酯、烷氧基膦酸、烷氧基膦酸烷基酯、氨基甲酸烷基酯、氨基酸氨基甲酸酯、氨基磷酸烷基酯、氨基磷酸芳基酯及氨基磺酸酯；X是键或C1‑C3亚烷基；n是1或2；及环A是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基且被0至4个选自卤素、烷基、羟基或烷氧基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.09 US 61/9254051.一种式I化合物，其中：Ar1是苯基或二氢化茚基且被0至3个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、烷基、卤代烷基及卤代烷氧基；Ar2是被1个OR取代基取代且亦被0至3个选自以下的取代基取代的苯基：氰基、卤素、烷基、卤代烷基及卤代烷氧基；R是选自以下的前药部分：烷基酯、氨基酸酯、烷氧基酯、膦酸、膦酸烷基酯、烷氧基膦酸、烷氧基膦酸烷基酯、氨基甲酸烷基酯、氨基酸氨基甲酸酯、氨基磷酸烷基酯、氨基磷酸芳基酯及氨基磺酸酯；X是键或C1-C3亚烷基；n是1或2；及环A是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基且被0至4个选自卤素、烷基、羟基或烷氧基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1的化合物，其具有下式：其中R是选自以下的前药部分：烷基酯、氨基酸酯、烷氧基酯、膦酸、膦酸烷基酯、烷氧基膦酸、烷氧基膦酸烷基酯、氨基甲酸烷基酯、氨基酸氨基甲酸酯、氨基磷酸烷基酯、氨基磷酸芳基酯及氨基磺酸酯；或其药学上可接受的盐。3.如权利要求2的化合物，其是磷酸二氢4-((3S,4S)-3-氟-1-((R)-1-(4-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)苯基酯，或其药学上可接受的盐；。4.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：LA汤普森三世，JE马科，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US