卡洛芬的精制方法技术

本发明专利技术属于化学合成领域，具体为卡洛芬的精制方法。该发明专利技术的技术方案 是，先将卡洛芬粗品溶解于丙酮之中，再加入三乙胺与其反应，滤去母液后用 丙酮洗涤，过滤，得卡洛芬三乙胺盐湿品，将所得卡洛芬三乙胺盐湿品，置于 80％乙醇溶剂中，然后滴加盐酸溶液中和至pH＝3-4，然后用纯化水洗涤至 pH＝6.5-7.5，过滤，烘干，制得卡洛芬精品。该方法得到的卡洛芬成品杂质含 量降低，药物质量提高，产品外观得到改善。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成领域，具体为。
技术介绍
卡洛芬作为一种新消炎镇痛药，八十年代由Roche (罗氏)公司开发研制 成功，其镇痛消炎效果明显好于布洛芬、双氯芬酸钠、保泰松等传统消炎镇痛 药。由于副作用小，而在美国、加拿大和欧洲多个国家已获得广泛应用，该产 品制剂主要有三种，片剂、针剂、喷雾剂。卡洛芬的化学名称为6-氯-d-甲基-咔唑-2-乙酸，分子式为C15H12C1N02，分 子量为273.72，熔点207 20『C，外观为白色结晶性粉末，不溶于水，溶于乙 酸等有机溶剂。该药通常采用的生产路线是，由1， l-二甲氧基-l- (6-氯-9H-咔唑基)-2 异丙醇，其结构式如下图所示与吡啶、甲烷磺酰氯在二氯甲烷中反应，再加入甲醇、自来水、碳酸钙回流反 应过滤，滤液与25%的氢氧化钠水溶液回流，蒸除甲醇得到粗卡洛芬。该方法 得到的产品杂质含量比较高，杂质主要为无氯卡洛芬、3—氯卡洛芬、3， 6—二 氯卡洛芬、6， 8—二氯卡洛芬，杂质总含量3%以上，不能达到国家的标准，产 品的外观呈淡黄色，不能满足客户的要求。
技术实现思路
为了降低卡洛芬中杂质含量，改善产品的外观，得到高纯度的， 外观合格的产品，本专利技术提供了一种。本专利技术的技术方案是，先将卡洛芬粗品溶解于丙酮之中，再加入三乙胺与其反应，滤去母液后用丙酮洗涤，过滤，得卡洛芬三乙胺盐湿品，将所得卡洛芬三乙胺盐湿品，置于80%乙醇溶剂中，然后滴加盐酸溶液中和至P^3-4， 然后用纯化水洗涤至P^6.5-7.5，过滤，烘干，制得卡洛芬精品。本专利技术的详细的步骤和条件是，在反应罐中加入丙酮200 kg、 60kg粗卡洛芬，搅拌使溶解，然后于室温下加入三乙胺25kg，搅匀，室温静置2 4小时，甩滤，以30-40 kg丙酮洗涤，甩干得卡洛芬三乙胺盐湿品；在另一反应罐中加入该批卡洛芬三乙胺盐湿品，按卡洛芬三乙胺盐湿品与80%乙醇重量比为1: 6的配比量加入80%乙醇，加热至50 60°C，于50 60。C在1-1. 5小时内加入5%试剂盐酸中和至PH二3-4，自来水降温至40 50°C，甩滤，以纯化水洗至PH=6.5-7.5，充分甩干，出料，于100 105。C烘干20-22小时，过40目筛，得卡洛芬精品。本专利技术的有益效果是，利用上述方法得到的卡洛芬产品按以上工艺精制后，无氯卡洛芬<0.2%，其他杂质都分别<0.1%，符合ICH指南中，对原料药中单个已知有机杂质<0. 2%的要求，本精制方法得到的卡洛芬的收率按粗品计为80一85%。由此可见，本专利技术具备突出的实质性特点和显著性进步。 具体实施例方式实施例1在反应罐中加入丙酮200 kg、 60kg粗卡洛芬，搅拌使溶解，然后于室温下 加入三乙胺25kg，搅匀，室温静置2小时，甩滤，以30kg丙酮洗涤，甩干得 卡洛芬三乙胺盐湿品；在另一反应罐中加入该批卡洛芬三乙胺盐湿品，按卡洛 芬三乙胺盐湿品与80%乙醇重量比为1: 6的配比量加入80%乙醇，加热至50°C， 于5(TC在1小时内加入5%试剂盐酸中和至PH=3-4，自来水降温至40°C，甩滤， 以纯化水洗至PH二6.5-7.5，充分甩干，出料，于100。C烘干20小时，过40目筛，得卡洛芬精品。得到的卡洛芬中杂质的含量为无氯卡洛芬二O. 15%、 3 —氯卡洛芬=0.07%、 3， 6 — 二氯卡洛芬=0.03%、 6， 8—二氯卡洛芬=0. 05%，杂质总含量0.3%，成品卡洛芬的收率按粗品计为84%。实施例2在反应罐中加入丙酮200 kg、 60kg粗卡洛芬，搅拌使溶解，然后于室温下 加入三乙胺25kg，搅匀，室温静置4小时，甩滤，以40kg丙酮洗涤，甩干得 卡洛芬三乙胺盐湿品；在另一反应罐中加入该批卡洛芬三乙胺盐湿品，按卡洛 芬三乙胺盐湿品与80%乙醇重量比为1: 6的配比量加入80%乙醇，加热至60°C， 于60'C在1. 5小时内加入5%试剂盐酸中和至PH二3-4，自来水降温至50°C，甩 滤，以纯化水洗至PH=6. 5-7. 5，充分甩干，出料，于105。C烘干22小时，过 40目筛，得卡洛芬精品。得到的卡洛芬中杂质的含量为卡洛芬=0. 11%、 3 —氯 卡洛芬二0.08%、 3， 6—二氯卡洛芬:0.05%、 6， 8—二氯卡洛芬二0. 04%,杂质总含量0. 28%,成品卡洛芬的收率按粗品计为81%。实施例3在反应罐中加入丙酮200 kg、 60kg粗卡洛芬，搅拌使溶解，然后于室温下 加入三乙胺25kg，搅匀，室温静置3小时，甩滤，以35kg丙酮洗涤，甩干得 卡洛芬三乙胺盐湿品；在另一反应罐中加入该批卡洛芬三乙胺盐湿品，按卡洛 芬三乙胺盐湿品与80%乙醇重量比为1: 6的配比量加入80%乙醇，加热至55°C， 于55。C在1. 3小时内加入5%试剂盐酸中和至PH=3-4，自来水降温至45°C，甩 滤，以纯化水洗至PH=6. 5-7. 5，充分甩干，出料，于102'C烘干21小时，过 40目筛，得卡洛芬精品。得到的卡洛芬中杂质的含量为卡洛芬=0. 16%、 3—氯 卡洛芬=0.05%、 3， 6 — 二氯卡洛芬二0.06%、 6， 8—二氯卡洛芬=0. 08%，杂质总含 量0. 35%，成品卡洛芬的收率按粗品计为83%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡洛芬的精制方法，其特征在于，先将卡洛芬粗品溶解于丙酮之中，再加入三乙胺与其反应，滤去母液后用丙酮洗涤，过滤，得卡洛芬三乙胺盐湿品，将所得卡洛芬三乙胺盐湿品，置于８０％乙醇溶剂中，然后滴加盐酸溶液中和至ＰＨ＝３－４，然后用纯化水洗涤至ＰＨ＝６．５－７．５，过滤，烘干，制得卡洛芬精品。

【技术特征摘要】
1.一种卡洛芬的精制方法，其特征在于，先将卡洛芬粗品溶解于丙酮之中，再加入三乙胺与其反应，滤去母液后用丙酮洗涤，过滤，得卡洛芬三乙胺盐湿品，将所得卡洛芬三乙胺盐湿品，置于80％乙醇溶剂中，然后滴加盐酸溶液中和至PH＝3-4，然后用纯化水洗涤至PH＝6.5-7.5，过滤，烘干，制得卡洛芬精品。2. 根据权利要求1所述的卡洛芬的精制方法，其特征在于，所述的精制方法的 具体的操作步骤和条件是在反应罐中加入丙酮200 kg、 60kg粗卡洛芬，搅拌 使溶解，然后于室温下加入三乙胺25kg，搅匀，室温静置2 4小时，甩滤， 以30-40 kg丙酮洗涤，甩干得卡洛芬三乙胺盐湿品；在另一反应罐中加入该批 卡洛芬三乙胺盐湿品，按卡洛芬三乙胺盐湿品与80%乙醇重量比为1: 6的配比 量加入80%乙醇，加热至50 60°C，于50 6(TC在1-1. 5小时内加入5%试剂盐 酸中和至PH-3-4，自来水降温至40 5(TC，甩滤，以纯化水洗至PH=6. 5-7. 5， 充分甩干，出料，于100 105'C烘干20-22小时，过40目筛，得卡洛芬精品。3. 根据权利要求1所述的卡洛芬的精制方法，其特征在于，所述的精制方法的 具体的操作步骤和条件是在反应罐中加入丙酮200 kg、 60kg粗卡洛芬，搅拌 使溶解，然后于室温下加入三乙胺25 kg，搅匀，室温静置2小时，甩滤，以 30kg丙酮洗涤，甩干得卡洛芬三乙胺盐湿品；在另一反应罐中加入该批卡洛芬 三乙胺盐湿品，按卡洛芬三乙胺盐湿品与80%乙醇重量比为1: 6的配比量加入 80%乙醇，加热至50°C，于50。C在1小时内...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙涛，叶红，
申请(专利权)人：孙涛，叶红，
类型：发明
国别省市：37