1H－吲哚－2，3－二酮及其衍生物在制备治疗贫血的药物中的用途制造技术

１Ｈ－吲哚－２，３－二酮和／或其衍生物在制备治疗贫血的药物中的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及1H-吲哚-2，3-二酮和/或其衍生物在制备治疗贫血的药物中的用途。本专利技术还涉及一种治疗贫血的、含有1H-吲哚-2，3-二酮和/或其衍生物的药物。
技术介绍
胚胎的肝脏和成人的骨髓是生产红细胞的主要器官，而红细胞的产生受促红细胞生成素(EPO)的影响。没有EPO，就没有红细胞的生成。EPO与造血干细胞膜表面的受体结合，使受体双体化，激活细胞内信息传导通道，导致红细胞生命延长，分化加速。EPO是一种糖蛋白；在人体内，几乎90％的EPO是由肾脏产生的，其余的部份产生于肝脏。肾小管细胞对体内氧的含量十分敏感，体内含氧量的降低，可通过肾小管细胞把信号传导给分泌EPO的肾脏细胞，增加EPO的合成与分泌，进而引起骨髓造血的增加。这个反遗调节环路，保持体内红细胞量的稳定与平衡，确保血液带氧功能的完善。当EPO与其受体结合后，最先被激活是EPO受体的磷酸化。磷酸化的EPO受体吸引其他信息传导蛋白(如STAT5、P13 P85和SHP.1)与其符合，激活一系列的信号传递和细胞生物变化。造血干细胞的生存及凋亡的平衡对体内红细胞数量的稳定至关重要。没有象EPO这样的生长因子的支持，红细胞的凋亡就会加速。许多蛋白参与红细胞凋亡过程的调节，其中包括Bcl-2家族的一些主要蛋白。EPO基因位于第7对染色体上。肾脏是体内主要合成EPO的器官。肾衰竭的病人，由于缺乏足够量的EPO，常会发生贫血，需要补充外源性的EPO。接受骨髓抑制治疗的肿瘤病人或者艾滋病人都会有贫血，需要EPO的治疗。根据对EPO基因的了解，Amgen公司利用基因技术，人工合成Epoetin alfa蛋白，并于1983年在美国获FDA批准上市。Epoafinalfa可促激红细胞生成，其效果与其剂量成正比。在治疗初期每周可以提高红细胞2％。虽然Epoetin alfa是一种非常有效的治疗贫血的药物，但其价格昂贵，使用不方便。Epoetin alfa作为一个蛋白试剂必须经皮下和静脉注射给药。为了防止粘附在输液管上，Epoetin alfa给药时，静脉皮管中必须有血。注射药物之后，管子还应该用生理水冲洗。Epoetin alfa的存放也不放便，必须放在2-8度的冰箱里，但不能冰冻；其在冰箱中储存时间约为20天。由于EPO是蛋白试剂，口服会造成蛋白质被胃肠道的酶所水解，因而必须经皮下或静脉注射给药，同时蛋白质容易变性，容易滋生细菌，不易贮存。为了发展新一代的促红细胞生成素，研究人员做了大量的工作，并取得可喜的进展。其中，最引人注目的是小分子药物的开发，这些小分子具有EPO类似的药理作用。在某些研究人员在筛选了许多克隆后，最近发展出一种小分子的多肽，这种多肽分子与EPO蛋白结构上并没有关连。但是这种多肽与EPO受体的结合相对较弱，作用也比较差。同时作为一种多肽，很难将其制成口服药品。因此，研制一种能口服的小分子化合物是研究治疗贫血药物的发展方向。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种可以用于制备治疗贫血的小分子药物，该药物可以制成多种剂型，尤其是可以制成口服药品，以方便给药。本专利技术的专利技术人经过了对上千个化合物的筛选，最后得到了少数几个具有刺激红细胞生成的药理作用的化合物，它们是1H-吲哚-2，3-二酮(或叫靛红)和/或其衍生物。其中，1H-吲哚-2，3-二酮(其英文名称是Isatin或1H-Indole-2，3-dione或2，3-Indolinedione或Indole-2，3-dione)的分子式为C8H5NO2，其化学结构 1H-吲哚-2，3-二酮的分子量为147.133，融化温度为203℃，水溶性为1.53E+004。本专利技术中，1H-吲哚-2，3-二酮的衍生物优选采用一种或几种具有如下结构式的化合物 与EPO蛋白试剂相比，1H-吲哚-2，3-二酮及其衍生物具有分子量小、耐酸、耐碱、可制成口服制剂、成本低、便于使用和贮存的优点。本专利技术中，1H-吲哚-2，3-二酮和/或其衍生物的治疗贫血作用是指1H-吲哚-2，3-二酮和/或其衍生物的红细胞生成促激作用。我们通过快速筛选方法(RAA法)对化合物进行筛选，从而得到了具有红细胞生成促激作用的化合物1H-吲哚-2，3-二酮和/或其衍生物，并通过RAA法、MTT法、CALCEIN法、DNA降解方法和活细胞计数法(trypan兰染色法)对1H-吲哚-2，3-二酮和/或其衍生物的红细胞生成的促激作用进行了检验。实验证明(1)1H-吲哚-2，3-二酮和/或其衍生物具有与EPO相同的刺激红细胞生成的作用，这种作用是通过抑制UT7/EPO细胞的凋亡而实现的；(2)1H-吲哚-2，3-二酮和/或其衍生物同EPO有很强的协同作用，当1H-吲哚-2，3-二酮和/或其衍生物与EPO同时使用时，即使EPO的用量大大减少，仍可以达到同样的效果；(3)1H-吲哚-2，3-二酮和/或其衍生物促进红细胞生成的作用是专一的，它对其它类的细胞的生长和增殖没有明显的不利影响。由于1H-吲哚-2，3-二酮和/或其衍生物是小分子的化合物，因而在本专利技术中，1H-吲哚-2，3-二酮和/或其衍生物可以制成口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、注射用无菌粉末、喷雾剂、栓剂或其它任何方便的制剂形式。优选地，可以将1H-吲哚-2，3-二酮和/或其衍生物制成口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服制剂。更优选地，可以将1H-吲哚-2，3-二酮和/或其衍生物制成口服液。将1H-吲哚-2，3-二酮和/或其衍生物制成口服制剂的原因在于口服制剂具有使用方便、安全、有效、适宜常温下长期贮存的优点。而口服液是各种口服制剂中最容易被机体吸收利用的，不像片剂等口服剂型，受崩解度和溶出度的限制。作为一种小分子的化合物，1H-吲哚-2，3-二酮和/或其衍生物具有优良的耐酸耐碱性质，不易受胃肠道PH值条件的影响。因此，1H-引哚-2，3-二酮和/或其衍生物可以制成口服制剂。此外，1H-吲哚-2，3-二酮和/或其衍生物的水溶性为1.53E+004，具有良好的水溶性，口服后可以迅速被机体所吸收利用，可以制成口服液。本专利技术的口服液中，1H-吲哚-2，3-二酮和/或其衍生物可以溶于蒸馏水、去离子水和/或生理盐水中，或者制成其乳化液。该口服液中还可以含矫味剂、抗氧剂和/或抑菌剂。如果口服液配方中含有易氧化的成份，优选加入抗氧剂。其中，抗氧剂可以选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲和维生素C中的一种或几种；矫味剂可以是蔗糖、蜜糖、山梨醇、甘露醇等甜味剂，也可以是薄荷挥发油等芳香剂；抑菌剂可以是尼泊金类、苯甲酸、山梨酸等。在使用尼泊金类时，尼泊金乙酯与尼泊金丙酯或丁酯合用效果较好，其比例和用量优选为乙丙混合物(1∶1)或乙丁混合物(1∶1)，其用量优选为0.01％-0.25％。本专利技术口服液中还可以含有着色剂等其他药用物质。加入着色剂的目的是为了改变口服液的颜色，使病人乐于接受。所加入的着色剂必须是可作内服制剂的着色剂，可以是天然色素和/或合成色素。本专利技术中1H-吲哚-2，3-二酮和/或其衍生物的各种剂型的配方中除了含有1H-吲哚-2，3-二酮和/或其衍生物外，还可以加入对治疗贫血起辅助作用的药用动植物成分，组成复方制剂。这些药用动植物成分可以是阿胶、红枣、大枣、党参、当归、人参、白本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：伍胜，杨洪浩，陈海铭，孙大力，
申请(专利权)人：孙大力，
类型：发明
国别省市：