5HT*部分激动剂药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于口服施用的固体药物组合物，包含：以重量计不超过１０％的碱或盐形式的替加色罗、以重量计７０至９０％的填充剂、以重量计小于１５％的崩解剂，助流剂和润滑剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物组合物，尤其涉及用于施用作为活性剂的5-HT4-受体部分激动剂的组合物。更具体而言，本专利技术涉及用于施用替加色罗的药物组合物，并涉及制备所述组合物的方法。
技术介绍
替加色罗(3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基联氨羰亚胺酰胺(carbazimidamide))和其可药用盐可由EP 505322已知，商标为ZELMAC和ZELNORM。公开的PCT申请WO 00/10526描述了替加色罗组合物、例如固体口服药物组合物，以及其在肛门失禁中的用途。尽管以上提及的组合物具有多种优点，但仍需要可实际配制的更经济且更稳定的组合物。专利技术概述一方面，本专利技术提供了用于口服施用的固体药物组合物，包含以重量计不超过10％的碱或盐形式的5-HT4部分激动剂，以重量计70至90％的稀释剂，和以重量计小于15％的崩解剂，其中以重量计的各个量基于组合物的总重量。术语“崩解剂”应理解为意指这样的物质或物质混合物，其可促进组合物在施用后崩解以便使活性成分尽可能高效率地从组合物中释放，从而使其迅速溶出(参见例如“Remington药学科学”第18版(1990)、“工业药学的理论和实践”，Lachman等人，Lea & Febiger(1970))。本专利技术组合物中所用的活性剂是作为5-HT4受体的部分激动剂作用于胃肠系统的5-羟色胺能活性剂。其溶解度差且对酸敏感。该活性剂优选为盐的形式，例如马来酸氢盐或盐酸盐，或为游离形式。5-HT4受体部分激动剂可用于预防和治疗胃肠动力障碍，例如肠易激惹综合征(IBS)、胃食管反流病(GERD)、功能性消化不良(FD)、术后肠梗阻(POI)、糖尿病性胃轻瘫和慢性便秘。优选的活性剂是下式的5-HT4部分激动剂替加色罗， 或其可药用盐形式，例如马来酸氢(下文中称为“hml”)盐。替加色罗在25℃下于水中的溶解度为约0.02％，且对酸敏感。我们已发现可以制备甚至在胃中也能提供良好溶出度的其组合物。在一项实施方案中，本专利技术的组合物包含基于组合物的总重量以重量计低于15％、例如低于14％、优选12％或更低、例如约10％或更低、例如5至10％的崩解剂。我们已观察到采用所述的低崩解剂含量可改善溶出速度。稀释剂可包括乳糖、甘露糖醇、蔗糖、硫酸钙、磷酸钙或微晶纤维素(MCC USP(AvicelTM PH-102，FMC公司)。稀释剂的含量可以为50至90％、优选70至90％、更优选75至85％。稀释剂优选为乳糖、更优选为α-乳糖单水合物和/或无定形原料(喷雾干燥乳糖TM，Formost公司)。至于崩解剂，本专利技术的组合物可包含-交联聚维酮(例如分子量＞106道尔顿的交联聚维酮)，例如PolyplasdoneXL、Kollidon CL、Polyplasdone XL-10，-预胶化淀粉(例如分子量为30000-120000道尔顿的预胶化淀粉)，例如Starch 1500TM(卡乐康，英国)。优选地，崩解剂优选为水不溶性的交联聚维酮。理想的崩解剂可迅速表现出高的毛细管作用或明显的水合能力，且几乎没有形成凝胶的趋势。崩解剂的粒度可以为约1至约500微米。优选的粒度分布为10至400、例如小于400微米，例如Polyplasdone XL；小于80微米、例如小于74微米，例如Polyplasdone XL-10；约大于50微米50％且最多为大于250微米1％，例如Kollidon CL。优选的交联聚维酮为例如密度为约0.213g/cm3(堆积)或0.273g/cm3(振实)的Polyplasdone XL。优选的组合物的交联聚维酮含量以重量计为约8％至约14％、最优选约9％至约12％。本专利技术的组合物还可包含助流剂，例如胶态二氧化硅(Aerosil，Degussa)。可使用以重量计约0.05％至约1％的助流剂，例如约0.1％的Aerosil或类似物。组合物还可以包含例如含量以组合物重量计处于3至8％、例如5至7％范围内的一种或多种润滑剂。所述润滑剂的例子包括-硬脂酸镁(Faci)，-苯甲酸钠，-甘油单脂肪酸酯，例如分子量为200至800道尔顿的甘油单脂肪酸酯，例如甘油单硬脂酸酯(例如Danisco，英国)，-甘油山嵛酸酯(例如CompritolATO888TM，Gattefossé法国)，-甘油棕榈酸硬脂酸酯(例如PrecirolTM，Gattefossé法国)，-聚乙二醇(PEG，BASF)，-氢化棉子油(Lubitrab，Edward Mendell有限公司)，-蓖麻子油(Cutina HR，Henkel)。在一项优选实施方案中，润滑剂为甘油山嵛酸酯。我们已经观察到使用甘油山嵛酸酯可改善润滑性能、避免片剂粘连并有助于稳定组合物。另外，对组合物中替加色罗的体外溶出速度和片剂崩解度没有影响或影响可以忽略不计。甘油山嵛酸酯的用量优选为以重量计约6％。甘油山嵛酸酯通常包含甘油山嵛酸酯和甘油二山嵛酸酯的混合物。对于本说明书的目的而言，术语“甘油山嵛酸酯”用于表示甘油山嵛酸酯和甘油二山嵛酸酯的混合物，也用于表示单独的各个成分，即甘油山嵛酸酯或甘油二山嵛酸酯；例如与USP24/NF19的分论中所用的命名法一致。本专利技术的组合物可以包含例如含量以重量计约1至10％、例如2至8％、例如约5％的一种或多种粘合剂。具体地，可使用以下粘合剂-羟丙基甲基纤维素(HPMC2910、Pharmacoat603TM，Shin-Etsu化学有限公司)-交联聚维酮(KollidonTM VA64，BASF)-马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉，例如分子量为30000至120000的上述淀粉，或其混合物。优选使用以重量计约1％至约10％、例如约4％至约6％的羟丙基甲基纤维素作为粘合剂。根据本专利技术，我们已经观察到羟丙基甲基纤维素的存在甚至在少量崩解剂存在下也可改善替加色罗的溶出。可任选存在于本专利技术组合物中的其它常规赋形剂包括防腐剂、稳定剂、抗粘着剂或硅石流动调节剂或助流剂，例如二氧化硅(例如Syloid、Aerosil)，以及FD&C着色剂如氧化铁。本专利技术的药物组合物中也可使用文献中公开的其它赋形剂，例如Fiedler“Lexicon der Hilfstoffe”，第4版，ECV Aulendorf 1996和“药物赋形剂手册”，Wade和Weller编辑(1994)，其内容在此引入作为参考。本专利技术优选的组合物可以包含以重量计约0.5至15％的替加色罗；以重量计低于15％的崩解剂例如交联聚维酮；以重量计3至7％的润滑剂例如甘油山嵛酸酯；以重量计50至90％的稀释剂例如乳糖；以重量计0.1至1％的助流剂；以及任选地1至10％的粘合剂例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)。本专利技术的组合物可以不含或基本不含表面活性剂。另一方面，本专利技术提供了包含活性剂替加色罗的口服、例如片剂组合物。实施本专利技术的方法所需要的日剂量可因例如施用方式和待治疗病症的严重性而异。对于口服应用，适用的日剂量为约1至约30mg、例如2至24mg的活性剂，可以单次或以分剂量方便地施用。在一项实施方案中，本专利技术提供了直径为6至10mm、优选7mm的圆形片剂。又一方面，本专利技术提供了制备本专利技术组合物的方法。本专利技术的组本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于口服施用的固体药物组合物，包含：以重量计不超过１０％的碱或盐形式的５－ＨＴ↓［４］部分激动剂，以重量计７０至９０％的稀释剂，以重量计低于１５％的崩解剂，且其中以重量计的各个量基于组合物的总重量。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J奥贝特，C维茨林，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]