药物组合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 用于治疗癌症或因异常升高的细胞繁殖引起的疾病的药物组合物，其中含有芳香醛的酰基衍生物，特别是通式的（Ⅰ）的亚芳基二酯及α－烷氧基亚芳基酯。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

由EP215395、J63264411、J88009490、J55059510及EP0283139知芳香醛及其衍生物具有抗癌作用。这些化合物对细胞的蛋白合成表现有抑制作用。对实体瘤，这种蛋白合成的降低可导致维持生命所必需的蛋白缺乏，后者导致细胞死亡。对正常细胞，其具有比多数实体瘤癌细胞高的潜在的蛋白合成能力。这可通过比较正常干细胞与多数实体肿瘤细胞的细胞周期表明前者常常低于10小时而后者一般为30-150小时(见Gavosto and Pileri inThe Cell Cycle andCancer.Ed.Baserga，Marcel Dekker Inc.，N.Y.1971，pp99)。细胞平均在一个细胞周期中将其蛋白复制，这表明在生长刺激的正常细胞比在多数类型的肿瘤细胞中蛋白的积累高。请记住正常细胞和癌细胞的这种不同，还有同样重要的另一不同正常细胞对生长调节刺激物有反应而癌细胞没有或只有很低这样的反应。这样正常细胞在普通生长条件下可具有储备生长潜力而癌细胞几乎没有或没有这样的储备。如果在一段时间内对正常细胞和癌细胞的蛋白合成进行持续抑制，在两种不同类型的细胞可能将有不同的反应正常组织将使用一些储备生长潜力并因此维持正常细胞复制。但癌组织几乎没有或没有这种储备。同时，在多数癌细胞中蛋白积累的速率很低(即蛋白合成只稍稍大于蛋白降解)。因此蛋白合成抑制恰好能使肿瘤组织蛋白积累不平衡，结果导致某种蛋白的负平衡。持续治疗几天将导致肿瘤组织中细胞灭活及坏死而正常组织完好无损。目前，引起可逆蛋白合成抑制及表现有抗癌活性的最常被试验的化合物是zilascorb(2H)(5，6-亚苄基-d1-抗坏血酸)。本领域化合物的蛋白合成抑制活性由Pettersen等人(AnticancerRes.，111077-1082，1991)和在EP0283139中进行了详细描述。zilascorb(2H)在移植有人肿瘤异种移植物的裸鼠体内引起肿瘤坏死(Pettersen等，Br.J.Cancer，67650-656，1993)，此化合物通常在第I及第II阶段临床试验中测试。既然zilascorb(2H)是芳香醛的一种衍生物，本专利技术描述的新化合物就与zilascorb(2H)比较。由UK专利申请9026080.3知以前已知的抗癌试剂苯甲醛化合物可用于治疗异常增高的细胞繁殖导致的疾病。这样的化合物对有异常增高的细胞繁殖速率的细胞也起作用，于是这种化合物可用于治疗疾病如牛皮癣、炎性疾病、风湿性疾病及过敏性皮肤病。皮肤异常如牛皮癣的特征常常是快速的表皮脱落。正常皮肤每天每平方厘米(约由27000个细胞组成)产生约1250个新细胞，而牛皮癣皮肤每天每平方厘米(52000个细胞)产生35000个新细胞。但在这些疾病中的细胞是“正常”细胞，只是其复制快并由细胞分裂不断重复。正常皮肤细胞更新约需311小时，而牛皮癣皮肤为约10至36小时。已知芳香醛类及其某种缩醛衍生物对可逆性的人细胞具有生长抑制作用。这些化合物引起的生长抑制作用主要是由于细胞蛋白合成的降低(Pettersen等，Eur.J.Clin.Oncol.19，935-940(1983)及CancerRes.45，2085-2091(1985))。只有这些试剂存在于细胞微环境时这种蛋白合成的抑制才有效。例如，当试剂由这些细胞除去后的一小时内细胞蛋白的合成就会快速恢复到其正常水平。这便产生了在用这些化合物治疗后正常细胞保持完好无损的效果。此外，所产生的蛋白合成的抑制作用导致延长的细胞周期，于是在治疗期间便达到了细胞复制的降低以及蛋白合成的降低。通过上述组合物可治疗的疾病的例子为类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、播散性红斑狼疮(DLE)、痤疮、别赫捷列夫关节炎、全身性硬皮病(PSS)及脂溢性皮炎。现发现一类芳香醛衍生物，如亚芳基二酯及-烷氧基亚芳基酯产生比已知的并被试验的化合物强得惊人的蛋白合成抑制作用。详细描述这样，药物组合物包含下面通式(I)的化合物 式I其中L是H或D。Ar是苯基或5或6元杂环，杂原子是O、N或S。芳香环可部分或全部氘化，或进一步取代，取代物可相同或不同，所述取代物可以是1-20个碳原子的支链或直链烷基、氟烷基、2-20个碳原子的链烯基(支链或直链)、2-20个碳原子的链炔基(支链或直链)、苯基、硝基苯基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷胺基或二烷胺基，其中烷基可相同或不同并可含有1-20个碳原子。所述芳香环可进一步取代有OR，其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，CA(OR)2，其中A可以是H或D，且R可以是1-20个碳原子的烷基或酰基，COA，其中A可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，COOR，其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，CONR1R2，其中R1及R2可相同或不同，并可以是H、D或1-20个碳原子的烷基。式(I)中Y可以是H、D或1-20个碳原子的烷基、2-20个碳原子并含有1-6个双键的链烯基、2-20个碳原子并含有1-6个三键的链炔基，且其中烷基、链烯基或链炔基可进一步取代有烷基、苯基、硝基苯基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷胺基或二烷胺基，其中烷基可相同或不同并含有1-20个碳原子。式(I)中Y可进一步是OR，其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，CA(OR)2，其中A可以是H或D，且R可以是1-20个碳原子的烷基或酰基，COA，其中A可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，COOR，其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，CONR1R2，其中R1及R2可相同或不同，并可以是H、D或1-20个碳原子的烷基。式(I)中Z可以是Y或COY，取代基可相同或不同。式(I)中Z-O-C(Ar)L-O-CO-Y序列也可形成5或6元环，其中Y及Z含有1或2个碳原子的共同烷基链，并可以是单或二取代。取代基可相同或不同，并位于相同或不同的碳原子上，可以是1-20个碳原子的烷基、2-20个碳原子并有1-6个双键的链烯基、2-20个碳原子并有1-6个三键的链炔基。烷基、链烯基或链炔基可进一步取代有烷基、苯基、硝基苯基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷胺基或二烷胺基，其中烷基可相同或不同并含有1-20个碳原子，OR其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，CA(OR)2其中A可以是H或D且R可以是1-20个碳原子的烷基或酰基，COA其中A可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，COOR其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，CONR1R2其中R1及R2可相同或不同并可以是H、D或1-20个碳原子的烷基。所述Y-Z链也可含有稠芳环并且芳环可取代有烷基、苯基、硝基苯基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷胺基或二烷胺基，其中烷基可相同或不同并含有1-20个碳原子，OR其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，CA(OR)2其中A可以是H或D且R可以是1-20个碳原子的烷基或酰基，COA其中A可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，COOR其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，CONR1R2其中R1及R2可相同或不同并可以是H、D或1-20个碳原子的烷基。以及通式(I)的任何可药用盐。存在于本专利技术药物组合物中的优选化合物可本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有式（Ｉ）化合物的药物组合物或Ｄ。。芳香环可部分或全部氘化，或进一步取代，取代物可相同或不同，所述取代物可以是１－２０个碳原子的支链或直链烷基、氟烷基、２－２０个碳原子的链烯基（支链或直链）、２－２０个碳原子的链炔基（支链或直链）、苯基、硝基苯基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷胺基或二烷胺基，其中烷基可相同或不同并可含有１－２０个碳原子。所述芳香环可进一步取代有：、Ｄ或１－２０个碳原子的烷基，或Ｄ，且Ｒ可以是１－２０个碳原子的烷基或酰基，、Ｄ或１－２０个碳原子的烷基，、Ｄ或１－２０个碳原子的烷基，、Ｄ或１－２０个碳原子的烷基。、Ｄ或１－２０个碳原子的烷基、２－２０个碳原子并含有１－６个双键的链烯基、２－２０个碳原子并含有１－６个三键的链炔基，且其中烷基、链烯基或链炔基可进一步取代有烷基、苯基、硝基苯基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷胺基或二烷胺基，其中烷基可相同或不同并含有１－２０个碳原子。式（Ｉ）中Ｙ可进一步是：、Ｄ或１－２０个碳原子的烷基，或Ｄ，且Ｒ可以是１－２０个碳原子的烷基或酰基，、Ｄ或１－２０个碳原子的烷基，、Ｄ或１－２０个碳原子的烷基，、Ｄ或１－２０个碳原子的烷基。，取代基可相同或不同。序列也可形成５或６元环，其中Ｙ及Ｚ含有２或３个碳原子的共同烷基链，并可以是单或二取代。取代基可相同或不同，并位于相同或不同的碳原子上，可以是１－２０个碳原子的烷基、２－２０个碳原子并有１－６个双键的链烯基、２－２０个碳原子并有１－６个三键的链炔基。烷基、链烯基或链炔基可进一步取代有烷基、苯基、硝基苯基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷胺基或二烷胺基，其中、Ｄ或１－２０或Ｄ且Ｒ可以是１－２０个碳原子其其中Ｒ１及Ｒ２可相同或、Ｄ或１－２０个碳原子的烷基。所述Ｙ－Ｚ链也可含有稠芳环并且芳环可取代有烷基、苯基、硝基苯基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷胺基或二烷胺基，其中烷基可相同、Ｄ或１－２０个碳原子的或Ｄ且Ｒ可以是１－２０个碳原子的烷基或酰、其中Ｒ１及Ｒ２可相同或不同并可以是、Ｄ或１－２０个碳原子的烷基。以及通式（Ｉ）的任何可药用盐。。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：EO佩德森，RO拉森，JM多尼什，B波列津，R奥夫特布罗，T兰达尔，V莫恩，
申请(专利权)人：挪威海德罗公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]