清除HIV病毒、治疗艾滋病的聚乙酰精宁制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术公开了一种具有四氢呋喃环特征结构的聚乙酰精宁（ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎｓ），其化学结构为：Ｘ、Ｙ可选取：Ｈ，Ｈ；Ｈ，ＯＨ；Ｈ，ＯＡＣ和＝０ Ａ＝４～２１，Ｂ＝５～１５，Ｄ＝１，２或３，此类化合物对ＳＩＶ，ＨＩＶ－１等病毒、有强烈抑制和清除作用，对流感病毒、鼻病毒等所致的流感、感冒等有显著的治疗作用，有希望发展成为新型抗ＨＩＶ病毒，治疗艾滋病的新药。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含有四氢呋喃环和五元内酯环特征结构的聚乙酰宁类化合物。番荔枝内酯(Annonaceous acetogenins)是一类番荔枝科植物特有的聚乙酰精宁类化合物，这类化合物的第一个化合物uvaricin被发现以来，至今近200个化合物被发现，这些化合物具有一个、二个或三个四氢呋喃环和一个饱和的或不饱和五元内酯环，并表现有对棉蚜、蚊幼虫线虫等害虫有杀虫活性，对KB细胞、qPS、3PS、A-549、MCF-7、L-1210等癌细胞株有较强的抑制作用。Mikolajczak等1988年和1989年先后取得了两项用于控制害虫的美国专利技术专利，Mclaughlin等在1993年取得一项治疗肿瘤化疗药物的美国应用专利。其专利技术专利化合物模式如下 A可取以下形式 和 R1R2可选取H，H；H，OH；H，OAC和＝0。R1R2氧化取代总数≤6。m＝9～15，n＝10～18，r＝，w＝1或2。自80年代发现首例艾滋病病例以来，艾滋病已在全球蔓延，被称为“世纪瘟疫”。十多年来死于HIV感染/艾滋病及相关并发症的人数已近1400万人，目前仍有约4000万的HIV感染/艾滋病患者。目前临床治疗HIV感染/艾滋病患者的药物如病毒逆转录的抑制剂、病毒DNA整合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂等都是针对病毒粒子的药物，不能清除被整合到宿主细胞染色体DNA链中的病毒DNA，因此患者必须终生用药以控制病毒复制，由于这些药物对正常细胞同样有伤害，有较大的付作用；HIV病毒通过突变来逃避或对抗药物的作用，即长期用药HVI病毒将会对药物产生抗药性。本专利技术的目在于提供一种清除HIV病毒治疗艾滋病的聚乙酰精宁，其作用机理完全不同于目前临床治疗HIV感染/艾滋病及其他病毒性感染疾病的治疗药物，该药物对SIV(急性猴免疫缺陷病毒)、HIV感染的细胞有强烈的抑制病毒复制、清除病毒的作用。本专利技术化合物的结构模式为 F可选取以下形式 和 X、Y可选取H，H；H，OH；H，OAC和＝0A＝4～12，B＝5～15，D＝1、2或3包括在结构模式(I)中，其化合物可从番荔枝(Annona sqamosaL.)刺果番荔枝(Annona muricata L.)、澳洲番荔枝(Annonacherimolia，ex squamosa)、海南哥纳香(Goniothalamus howii Merr.etChun)的种子或树叶中得到。他们含有一个四氢呋喃环或二个相邻接的四氢呋喃环或三个连成线状排列邻接的四氢呋喃环，一个带有甲基的α、β一不饱和或饱和的五元环内酯或带有丙酮基的五元环内酯，并由5～15个CH2组成的碳链连接在一起，两侧的碳链上通常具有羟基、酮基、乙酰氧基基团取代。他们的化学结构式如下 R1＝H，R2＝OH阿诺宁甲(AnnoninI)(II)R1＝OH，R2＝H阿诺宁已(AnnoninVI) (III) 番荔枝西宁甲(squamosinin A) 新阿诺纳辛-10-酮(neo-annoacin-10-one) 海南哥纳香素已庚(howiicin FG)本专利技术的化合物抗HIV感染、治疗艾滋病其作用机理是攻击被感染细胞(抗原细胞)的辅酶系统、阻断其ATP合成，使原来处于ATP合成旺盛、大量复制病毒也耗费大量ATP的被感染细胞的代谢立即转变为缺外来能源、缺氧的内源性代谢，伴随胞内ATP贮存的耗竭，被感染的细胞必然走向凋亡，随着凋亡进程的启动，细胞的内源性DNA内切酶，蛋白质分解酶等，把病毒的DNA、RNA、功能蛋白等一一降解、清除。因此，本专利技术的化合物不仅抑制病毒的复制，而且能够把已被整合到宿主细胞染色体中的病毒DNA也清除掉。应用本专利技术制造的药物诱导被感染的细胞凋亡清除病毒的疗法，患者经过一段时间用药治疗，有可能达到临床治愈。本专利技术的一些化合物体外抗SIV的作用试验结果见表1。其中化合物阿诺宁甲(II)、阿诺宁已(III)的效果最好，(II)在10-5ug/ml(1.61×10-5uM)时对抗原细胞抑制率94.3％，与AZT2uM的效果相当，(II)的抑制作用相当于AZT2uM的105倍，病毒滴度下降优于AZT，培养细胞未发现空洞、合胞体等病变，也优于对照的AZT。表1，本专利技术化合物体外抗SIV活性试验样本号 浓 稀对细胞 抗原细胞 病毒滴 细胞病变 结果度 释毒 性 抑制率(％) 度下降(CPE)判定度 log21ug/ml 10-5+ 94.3 28-高度抑制(II)10-6+ 53.9 25+中度抑制10-7- 20.0 20+++ 无抑制1ug/ml10-5+85.727-高度抑制(III) 10-6+59.625+中度抑制10-7-26.120+++ 无抑制1ug/ml10-3-48.621+无抑制或轻(V) 度抑制10-4-34.420+++ 无抑制10-5-5.7 20++++ 无抑制1ug/ml10-3-31.420+无抑制(VI) 10-4-25.720++++ 无抑制10-5-2.9 20++++AZT 2μM -94.127+高度抑制实验用细胞CEMX174细胞，SIV病毒与药物同时加入。本专利技术体外抗SIV活性试验(续)样本号 浓稀对细胞抗原细胞病毒滴 细胞病变结果度释毒 性抑制率(％) 度下降 (CPE) 判定度 log21ug/ml 10-4- 57.127++ 中度抑制(II) 10-6- 20.020++，+++无抑制(III)1ug/ml 10-4+ 82.928+ 高度抑制10-6- 57 21++，+++无抑制(V) 1ug/ml 10-4+ 57.124++ 中度抑制10-6- 34.320+++无抑制1ug/ml 10-4- 80.025+ 中度抑制(VI) 10-6- 22.922++ 无抑制实验细胞为CEMX174细胞。SIV吸附细胞4小时后才加入药物。下面结合实施例对本专利技术作详细描述。实施例一植物材料提取产于海南省我国特有的番荔枝科植物海南哥纳香(Gonithalamushowii Merr.et Chun)种子自然晾干后捣碎(2.5Kg)，置渗漉器中，加石油醚(bp60～90℃)渗漉，渗出液(F001)20升。石油醚渗出液回收石油醚，至余下体积约3升时放置冷却，随后加80％乙醇(V/V)萃取，每次用500ml，共6次，3000ml。80％乙醇萃取部分浓缩物(F003)与丙酮渗出液(F002)液浓缩物合并为F004，进一步减压蒸除溶剂，加少量石油醚脱脂，残余物(F005)用丙酮溶解，与250克硅胶拌和，晾干，备用。F005柱层析硅胶1.5Kg干法装柱，吸附F005的硅胶置于柱上端，顺次用以下洗脱液洗脱石油醚、石油醚一乙酸乙酯混合液(95∶5，90∶10，85∶15，80∶20，70∶30，50∶50)，乙酸乙酯，最后用乙醇洗脱，在石油醚一乙酸乙酯90∶10～50∶50洗脱部位得到了海南哥纳香素丁.戊.己和庚(howiicins D.E.FandG)。海南哥纳香素已和庚(howiicins Fand G)混晶，白色针晶，mp85-87℃，D+8.82°(C0.884，CHCl3)，C35H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种清除ＨＩＶ病毒、治疗艾滋病的聚乙酰精宁，其特征为它的结构模式为：ＣＨ↓［３］－（ＣＸＹ）↓［Ａ］－［＊］↓［Ｄ］－（ＣＸＹ）↓［Ｂ］－Ｆ式中Ｆ可选取以下形式＊＊＊Ｘ、Ｙ可选取：Ｈ，Ｈ；Ｈ，ＯＨ；Ｈ，ＯＡＣ和＝０Ａ＝４ ～２１，Ｂ＝５～１５，Ｄ＝１，２或３。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨仁洲，
申请(专利权)人：杨仁洲，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]