新的咪唑啉化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物：其中：Ａ代表任选取代的苯环；Ｂ代表式（Ⅰａ）或（Ⅰｂ）所示的咪唑啉环；Ｘ代表基团ＣＲ＃＋［６］、ＣＲ＃＋［６］Ｒ＃＋［７］、ＮＲ＃＋［８］、ＳＯ或ＳＯ＃－［２］，或者代表Ｏ、Ｎ或Ｓ原子；Ｙ代表单键或ＣＨ或ＣＨ＃－［２］基团；Ｚ代表Ｃ原子或ＣＲ＃＋［４］基团；Ｒ＃＋［１］、Ｒ＃＋［２］、Ｒ＃＋［３］可以相同或不同，并且各自代表Ｈ原子或烷基，（Ｒ＃＋［１］和Ｒ＃＋［４］）或者（Ｒ＃＋［２］和Ｒ＃＋［４］）也可以形成环丙基；Ｒ＃＋［５］代表Ｈ原子、烷基或苄基。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的咪唑啉化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物，还涉及它们作为α2-肾上腺素能拮抗剂和单胺(5-羟色胺和/或去甲肾上腺素)再摄取阻滞剂的用途。拟交感神经系统在多个水平(例如动脉、静脉、心和肾以及中枢和周围自主神经系统水平)上起着重要作用。能与肾上腺素能受体作用的化合物可以引起大量的生理反应，例如血管收缩、血管舒张、心节率的增大或减小、心肌收缩强度的变化和代谢活动的变化。在过去的时间里，已经有各种肾上腺素能化合物用于改变这些或其它生理反应。本专利技术所述的化合物是新化合物，而且还具有作为α2-肾上腺素能拮抗剂和单胺再摄取阻滞剂的作用，使得它们可用于治疗抑郁症(Drugs News & Perspective，4(4)，1991)。由抗抑郁剂带来的主要问题是它们需要很长的时间才能有效，这与它们特定的作用方式有关。研究已经证明，α2-肾上腺素能拮抗剂与单胺再摄取抑制剂联合可以减少发挥药效的时间(Commun.Psychopharmacol.4，95-100页，1980)。如果这两个效果组合在一个化合物中，将能产生新一代更有效的抗抑郁剂。在这些化合物中，奈帕咪唑(US5017584)被描述成既具有α2-肾上腺素能拮抗剂活性又具有阻滞单胺再摄取的活性。具有新的结构的本专利技术的化合物具有选择性的α2-肾上腺素能拮抗剂活性和抑制单胺再摄取的能力，其活性和能力出人意料地优于奈帕咪唑。更具体地说，本专利技术涉及式(I)的化合物、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐 其中A代表未取代的或者被1-4个相同或不同的选自以下的取代基取代的苯环直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、羟基、多卤代-(C1-C6)烷基，其中所述的烷基是直链或支链的、氰基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、硫代烷基、磺酰基烷基、亚磺酰基烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、甲酰基、氨基甲酰基、甲酰胺基、苯基、苄基和卤素原子，B代表如式(1a)或(1b)所示的咪唑啉环 X代表-CR6或CR6R7基(其中R6和R7可以相同或不同，并各自代表H或直链或支链的(C1-C6)烷基)，-N原子或NR8基(其中R8代表H原子或直链或支链的(C1-C6)烷基或苄基)，-O原子，-S原子或SO或SO2基，Y代表CH或CH2基或单键(在这种情况下，含有X、Y和Z的环由式(Ic)表示 ◆Z代表C原子或CR4基，其中R4代表H原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，R1、R2、R3可以相同或不同，并且各自代表H原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，(R2和R4)或(R1和R4)也可以形成环丙基，R5代表H原子、直链或支链的(C1-C6)烷基或苄基，符号 表示该键可以是单键或双键，应当明白必须遵守原子的化合价。其中烷基应当理解为含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基。在药学上可接受的酸中，非限定性的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。在药学上可接受的碱中，非限定性地的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。本专利技术优选的化合物是其中R5代表H原子的式(I)化合物。优选的环B是式(Ia)所代表的那些环。本专利技术优选其中R1和R2同时代表H原子，R3代表H原子或甲基，Z代表C原子或CH或C-CH3基，或者(R1和R4)或(R2和R4)代表环丙基的式(I)的化合物。优选的环体系 是3，4-二氢化萘、1，2，3，4-四氢化萘、2，3-二氢化茚、茚或苯并呋喃。更具体地说，本专利技术涉及未取代的或者被一个或多个相同或不同的选自卤素原子、甲基、甲氧基和CF3的取代基取代的3，4-二氢化萘、1，2，3，4-四氢化萘、2，3-二氢化茚、茚或苯并呋喃化合物。本专利技术甚至更优选涉及下列的式(I)化合物-4-(3，4-二氢-2-萘基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4--4，5-二氢-1H-咪唑-4-(苯并呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4-{螺-1-基}-4，5-二氢-1H-咪唑(异构体1)-4-{螺-1-基}-4，5-二氢-1H-咪唑(异构体2)-4--4，5-二氢-1H-咪唑(异构体1)-4--4，5-二氢-1H-咪唑(异构体2)-4--4，5-二氢-1H-咪唑(异构体3)-4--4，5-二氢-1H-咪唑(异构体4)-4-(1，3-二氢-1H-2-茚基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4--4，5-二氢-1H-咪唑-4--4，5-二氢-1H-咪唑-4--4，5-二氢-1H-咪唑-4--4，5-二氢-1H-咪唑-4--4，5-二氢-1H-咪唑-4--4，5-二氢-1H-咪唑-4-{螺-1’-基}-4，5-二氢-1H-咪唑(非对映异构体1)-4-{螺-1’-基}-4，5-二氢-1H-咪唑(非对映异构体2)。本专利技术优选化合物的互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐形成了本专利技术整体的一部分。本专利技术还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)的化合物作为起始物 其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3和符号 如上文所定义。使该起始物在Strecker反应(KCN，NH4Cl)条件下反应，或者与胺RaNH2(其中Ra代表H原子，或者具有位阻的保护基团以便于更好地分离所形成的非对映异构体(如果合适的话))和三甲基氰化硅的作用，得到式(III)的化合物 其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3、Ra和符号 如前面所定义。其中Ra代表H的式(III)化合物也可由式(IV)的起始物得到 其中A、X、Y、Z、R1、R2和符号 如前面所定义；使该起始物与卤代试剂作用，得到式(V)的化合物 其中A、X、Y、Z、R1、R2和符号 如前面所定义，而Hal代表卤素原子；该化合物与式(VI)的化合物进行缩合反应 其中R3如前面所定义，得到式(VII)化合物 其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3和符号 如前面所定义；该产物用酸水解，得到式(III/a)化合物，该化合物是式(III)化合物的特例 其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3和符号 如前面所定义；式(III)的化合物与还原剂(例如LiAlH4、AlH3)进行作用，或者例如进行催化氢化，得到式(VIII)化合物 其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3、Ra和符号 如前面所定义；对于其中Ra不是氢原子的化合物，其在例如酸性或还原性介质中脱保护，可得到式(IX)的化合物 其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3和符号 如前面所定义；使该产物与甲脒乙酸盐(formamidine acetate)或原甲酸甲酯反应，得到式(I/a)化合物，该化合物是式(I)化合物的特例 其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3和符号 如前面所定义，而B’代表如式(Ia/a)或(Ib/a)所表示的未取代的咪唑啉环 该产物在碱体系存在下可以与式(X)化合物作用Ra5-J (X)，其中Ra5代表直链或支链的(C1-C6)烷基或苄基，而J代表离去基团，例如卤素原子或甲苯磺酰基，得到式(I/b)的化合物，该化合物是式(I)化合物的特例 其中A、X、Y、Z、R1、R2本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐： ＊＊＊ （Ⅰ）， 其中： Ａ代表未取代的或者被１－４个相同或不同的选自以下的取代基取代的苯环：直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、羟基、多卤代－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中所述的烷基是直链或支链的、氰基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、硫代烷基、磺酰基烷基、亚磺酰基烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、甲酰基、氨基甲酰基、甲酰胺基、苯基、苄基和卤素原子。 Ｂ代表如式（１ａ）或（１ｂ）所示的咪唑啉环： ＊＊＊ Ｘ代表 －ＣＲ↑［６］或ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］基（其中Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］可以相同或不同，并且各自代表Ｈ原子或直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基）， －Ｎ原子或ＮＲ↑［８］基（其中Ｒ↑［８］代表Ｈ原子或直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或苄基）， －Ｏ原子， －Ｓ原子或ＳＯ或ＳＯ↓［２］基， Ｙ代表ＣＨ或ＣＨ↓［２］基或单键（而且在这种情况下，含有Ｘ、Ｙ和Ｚ的该环由式（Ⅰｃ）表示： ＊＊＊ （Ⅰｃ）， Ｚ代表Ｃ或ＣＲ↑［４］基，其中Ｒ↑［４］代表Ｈ原子或者直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］可以相同或不同，并且各自代表Ｈ原子或者直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基， （Ｒ↑［２］和Ｒ↑［４］）或（Ｒ↑［１］和Ｒ↑［４］）也可以形成环丙基， Ｒ↑［５］代表Ｈ原子、直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或苄基， 符号＊表示该键可以是单键或双键，应当明白必须遵守原子的化合价。 其中烷基应当理解为含有１－６个碳原子的直链或支链的烷基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A科迪，JM拉科斯特，M米伦，A纽曼坦克雷迪，A戈伯特，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]