舍曲林盐和舍曲林的缓释剂型制造技术

以１ｍｇＡ／小时到４０ｍｇＡ／小时的速率释放舍曲林的舍曲林的缓释剂型。该剂型可表现出起始延迟期，在此过程中舍曲林以低于１ｍｇＡ／小时的速率释放。本发明专利技术进一步的目的在于舍曲林的乙酸盐，Ｌ－乳酸盐和天冬氨酸盐，其药用组合物以及用该盐治疗各种疾病和紊乱的方法。本发明专利技术还有一个目的是制备舍曲林乙酸盐，舍曲林Ｌ－乳酸盐和舍曲林Ｌ－天冬氨酸盐的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及舍曲林的某些盐，具有改进的副作用特性的舍曲林的缓释剂型，以及治疗精神病或其它疾病的方法，该方法包括对需要该治疗的哺乳动物、包括人类患者给药该缓释剂型的舍曲林。
技术介绍
舍曲林(Sertraline)是选择性的5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)，其尤其用作抗抑郁剂和厌食剂，以及用于治疗强迫症，经前焦虑症，创伤后紧张症，化学品依赖症，焦虑相关的疾病，恐慌症和早泄。见于U.S.4,536,518，公开的国际申请WO 92/18005，U.S.5,130,338，U.S.4,971,998，公开的国际申请WO 92/00103，U.S.5,061,728，U.S.4,940,731和U.S.4,962,128，其每一均引入本文作为参考。舍曲林也称为(1S-顺)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺，经验式为C12H17NCl2，并且具有结构式 舍曲林在最通常的情况下被指定用于治疗抑郁症，通常剂量范围为50-200mg/天。舍曲林的半衰期为23小时，且每天给药一次。通常，患者的起始剂量是50mg舍曲林/天。对50mg剂量无响应的患者被给予更高的剂量。通常，尽可能避免超过50mg的起始剂量，因为通常认为在较高剂量下，诸如眩晕，震颤，出汗以及胃肠不适的副作用会更严重。若为达到效果的需要，可通过自低剂量的缓缓滴定而达到较高的剂量。表现出较低的副作用发生率和/或严重性的改进的舍曲林剂型是有利的，这是因为(1)可改进患者舒适度，以及(2)可以高于50mg的剂量开始而无需剂量滴定。在较高的起始剂量开始给药会依次通过可能实现抗抑郁作用的较短的起始而有用。因此，这种可允许口服高剂量的舍曲林(如200mg或更高)而副作用相对降低的改进的舍曲林剂型可允许舍曲林治疗的更宽的治疗应用，以及相应地提供剂量顺应性和便利性方面的显著改进。类似地，降低低剂量下的副作用的发生率和/或严重性的改进的剂型也同样是有显著价值的。本专利技术的概述本专利技术提供了舍曲林的口服缓释剂型，相对于目前市售的给药相当的团块剂量的速释的舍曲林片剂，其可降低胃肠道和/或其它副作用如眩晕，震颤和出汗的发生率和严重性。此剂型通过实现以足够慢的速率释放舍曲林以缓解副作用而起作用。那些在一小时或更少的时间内释放超过其含有的舍曲林的70％的剂型不是“缓释”的，且不构成本专利技术的一个方面。因此，此特征从本专利技术中排除了含有40mg舍曲林或更少的立即释放剂型。该剂型将以低于40mgA/时的速率专门释放舍曲林，但因其并不以缓释方式进行，所以被排除。本专利技术的一个方面提供了适于对哺乳动物给药的缓释剂型，包括舍曲林，或其药用盐，以及药用载体。该剂型以不超过0.8mgA/小时/kg，优选不超过0.7mg/小时/kg的速率将舍曲林释放到使用环境中，条件是该剂型(1)在进入后的第一小时内释放不超过含在其中的舍曲林的70％到所说的使用环境中，以及(2)以至少0.02mgA/小时/kg的速率释放舍曲林。本专利技术的这方面描述了剂型，而没有顾及任何具体的哺乳动物的大小。本专利技术的另一方面提供了适于对哺乳动物口服给药的缓释剂型，包括舍曲林，或其药用药，以及药用载体，其以不超过40mgA/小时的速率将舍曲林释放到使用环境，条件是该剂型(1)在进入后的第一小时内释放不超过含在其中的舍曲林的70％到所说的使用环境中，以及(2)以至少1mgA/小时的速率释放舍曲林。本专利技术的这一方面描述了适于对哺乳动物如平均身材的成人给药的剂型。因此，根据本专利技术的剂型以1-40mgA/小时的速率释放舍曲林。特定的释放速率范围包括2-40mgA/hr，3-40mgA/小时，1-30mgA/小时，2-30mgA/小时，以及3-30mgA/小时的速率。优选1-30mgA/小时和2-30mgA/小时的范围。更优选的是1-25mgA/小时和2-25mgA/小时的范围。涉及的“释放”舍曲林的剂型意指(1)咽下后将舍曲林释放到哺乳动物的胃肠(GI)道中，或(2)将舍曲林释放到体外测试介质中以用下述的体外试验进行分析。因此，涉及的“使用环境”可以是体内胃肠流体或体外试验介质。低于25，30或40mgA/小时的舍曲林释放速率也在本专利技术的范围内，且甚至可产生更好的副作用特性，尤其是对体重低于50kg的患者，如儿童。因此，咽下后的7mgA/小时的舍曲林速率代表了在本专利技术的范围内的释放特性并且甚至可能更有效于改良副作用。当然，该速率必须高到足以提供治疗效果，即，治疗足够量的舍曲林应该在该剂型随粪便排泄前自该剂型中释放出来。相当地，本专利技术的剂型应以至少1mgA/小时的速率释放舍曲林。“mgA/小时/kg”中所用的单位“kg”指被治疗的哺乳动物的体重的千克。已知非崩解(如片剂和多颗粒剂)剂型的嘴到肛门的通过时间为约24小时。本专利技术的剂型在24小时内释放其所含的舍曲林的至少60％，优选至少70％。自下胃肠(GI)道，特别是结肠的舍曲林的吸收效率不如自上GI道，即小肠的，如实施例3所示。相应地，在下GI道中释放较少的舍曲林而在上GI道中释放较多的舍曲林是治疗上有利的。因此，本专利技术的控释舍曲林剂型在24小时内，优选在18小时，最优选在16小时内释放至少60％，优选至少70％的其所含的舍曲林。虽然，上述剂型一般在24小时内释放至少70％的其所含的舍曲林，本专利技术的剂型可在24小时之前充分释放基本上所有的其所含的舍曲林，只要其以不超过40mgA/小时或0.8mgA/kg/小时的速率按其它方式释放舍曲林。术语“咽下”在这里实质上同义于“吞下”。本专利技术尤其有用于对患者给药相对大量的舍曲林。该剂型中所含的舍曲林的量优选至少为10mgA，且可高至500mgA或更高。该剂型中所含的量更优选为25mgA到400mgA。该剂型可为单元的或分份的，如由两个或三个单元构成(如一起构成该剂型的胶囊或片剂)构成的，其在同时或近似同时摄入。在本专利技术的剂型中使用的舍曲林可为其药用盐的形式，且也可为无水和水合形式的。可在本专利技术的范围内使用所有这种形式。优选地，所用的舍曲林为游离碱，氢氯酸盐，天冬氨酸盐，乙酸盐或乳酸盐。为了方便和连贯，涉及权利要求书中表示为治疗量或释放速率的“舍曲林”是活性舍曲林，本文缩写为“mgA”，即，分子量为306.2的非盐，非水化的游离碱。以mgA表示的量可方便地转换成所需任何盐的形式的相当的重量。构成本专利技术的主题的剂刑是上述的缓释剂型。该剂型可为片剂，胶囊剂，多颗粒剂，片剂或胶囊中的多颗粒剂，或单元小袋剂(在本领域中有时称为“囊剂”)。还包括组合剂型，如那些含有包含在胶囊壳如明胶胶囊壳中的一个或多个缓释片剂。术语“片剂”包括压制片剂，包衣片剂，骨架片剂，渗透片剂，以及本领域已知的其它形式，且如下文中更充分地公开和所说。术语“胶囊”包括表现出所需的缓释行为的在咽下后胶囊体崩解释放出颗粒内含物的胶囊，以及在其停留在GI道的过程中基本上保持胶囊体完整的胶囊。在进一步的方面，本专利技术提供了治疗精神病和其它疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，包括人类患者，给药治疗有效量的缓释口服剂型的舍曲林，其以上述释放速率释放舍曲林。此类疾病包括本领域已知的可用舍曲林治疗的那些，包括上述的那些。在进一步的方面，本专利技术提供了适于对哺乳动物给药的缓释本文档来自技高网...

【技术保护点】
适于对哺乳动物口服给药的缓释剂型，包括舍曲林，或其药用盐和药用载体，其以不超过０．８ｍｇＡ／小时／ｋｇ的速率将舍曲林释放到使用环境中，条件是该剂型（１）在进入该使用环境后的第一小时内将不超过含在其中的舍曲林的７０％释放到所说的使用环境中 ，以及（２）以至少０．０２ｍｇＡ／小时／ｋｇ的速率释放舍曲林。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽T阿姆恩德，威廉J柯拉托洛，海勒L弗里德曼，拉维M尚克，斯科特M赫比格，德韦恩T弗赖森，詹姆斯B韦斯特，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]