舍曲林的缓释剂型制造技术

本发明专利技术涉及能够减小Ｔ↓［ｍａｘ］并减少副作用的舍曲林缓释剂型。简而言之，该剂型可以根据对它们在胃肠道中不同位置的敏感程度产生空间延迟；或根据在一段预定时间内的延迟产生时间延迟，而不依赖它们在胃肠道中的位置。本发明专利技术还提供了鉴定这些剂型的体外试验。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及舍曲林的缓释剂型，该剂型可以在口服之后较短时间内使血浆浓度达到峰值。本专利技术还涉及可以改善副作用谱的剂型，以及治疗精神病和其它疾病的方法，包括给需要治疗的哺乳动物(包括人类)患者施用这种缓释剂型中的舍曲林。
技术介绍
舍曲林是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，它被用作抗抑郁药和减食欲药，用于治疗强迫性-强制性紊乱，外伤后承受力紊乱，焦虑有关的紊乱和恐慌。舍曲林还被用来治疗早泄，化学药品依赖症，经前烦躁症和肥胖。舍曲林是治疗抑郁症最常用的处方，通常，给药剂量在50-200mg/天范围。舍曲林的消除半衰期为23小时，因此，每天给药一次即可。抑郁症患者在用舍曲林治疗初期，给药剂量通常为50mg/天。对50mg剂量没反应的患者则要增大剂量。但是，给药初期的剂量一般要避免超过50mg，因为较高剂量会使副作用，如恶心，腹泻和反胃，加重。如果较高剂量是达到药效所必需的，则可通过从较低剂量逐渐增加而达到较高剂量。改进后的舍曲林剂型可使副作用的发生率和/或严重性降低，因此，将有利于(1)使患者的感受得到改善及(2)不需要剂量渐增，开始使用时的剂量就可以超过50mg。其次，治疗初期采用较高剂量有利于在较短时间内使抗抑郁作用产生效果。因此，这种允许口服高剂量舍曲林(如，200mg)并有相对较低的副作用的舍曲林改进剂型将允许更广泛地应用舍曲林进行治疗，因此在给药应变性和方便性方面有明显改善。而且，改进剂型在以低剂量使用时对降低副作用的发生率有重要价值。对于已知的即释剂型的舍曲林，如果口服这种剂型，达到舍曲林最大血浆浓度的时间Tmax约为6-7小时。一般来说，这个Tmax相对较长。现在已经测定，口服剂型，带着所含舍曲林离开胃部并且进入小肠，是能够比常规剂型更快，即Tmax更短地将舍曲林传送到全身循环系统中的，常规剂型服用后会立即开始崩解，食入后被溶解。药物在胃肠道中延迟溶解导致药物在血流中较快出现，出人意料且令人惊奇。以最小暴露于胃的剂型来传送舍曲林还有其它意想不到的益处。本文将说明(见实施例)，舍曲林的某些副作用，如恶心，反胃和腹泻，部分或主要地通过舍曲林与上胃肠道，主要是胃，直接接触来介导，而不是由全身系统介导，即通过吸收后舍曲林暴露于血流介导。在本文公开的人临床研究之前，这三种舍曲林的副作用的局部介导本质还是未知的。人们注意到，这些副作用对于引起副作用的所有药物一般不是局部介导的。例如，注射给药的癌症化疗剂可以引发相同的这些副作用。专利技术概述本专利技术提供了舍曲林的口服缓释剂型。相对于目前已知的传送等单位剂量的即释舍曲林片剂的Tmax，舍曲林的口服缓释剂型能减小Tmax。相对于即释剂型，本专利技术还能减少胃肠道和/或其它副作用发生率和/或严重性。缓释期之后立即释放，如下所述，为了方便起见这种剂型有时被称为“缓释加即释”型。如果缓释加即释剂型能减小Tmax或能减轻上述任何一种副作用，则它属于本专利技术范围。缓释剂型能够因对其使用环境敏感而奏效，以致等它进入小肠后才释放舍曲林。根据在胃肠道中所处位置决定是否释放舍曲林而与时间无关的这类缓释剂型在此被称作“空间”剂型，或称显示“空间缓释”。该剂型进入小肠后则以立即方式释放出其余的舍曲林。“即释”指一旦延缓期结束这种蓄意延迟或放慢释放的剂型中再没有生效的成分或方式。总之，这种剂型应该在进入小肠后1.5小时内，优选在1小时内释放出其中剩余的至少70％舍曲林。空间缓释剂型的实例有(1)pH引发剂型，即进入pH6.0以上的小肠环境才释放舍曲林，及(2)小肠酶引发剂型，即直到药剂的包衣因与脂酶，酯酶或小肠腔中的蛋白酶(视情况而定)发生相互作用而变化后才释放舍曲林。本专利技术的空间缓释剂型通常在从胃里出来进入小肠后约30分钟(优选15分钟)内立即开始释放舍曲林。因此，本专利技术一方面提供了适于给哺乳动物口服给药的空间缓释口服剂型，其含有舍曲林或其可药用盐，以及可药用载体。该剂型被所说哺乳动物食入后在所说哺乳动物胃中释放不超过10％的所含舍曲林。而且，在进入所说哺乳动物小肠后立即释放剩余的所含舍曲林。在胃中释放舍曲林的量低于上述程度10％的剂型也属于本专利技术范畴，并且甚至可以获得更短的Tmax和/或更好的副作用谱。因此，在一旦进入小肠实现立即释放之前仅释放了5％或5％以下的所含舍曲林的剂型可体现本专利技术范围之内的释放谱，而且可以更有效地缩短Tmax和/或改善副作用。优选在胃中释放更少量舍曲林的剂型，更优选释放不超过3％所含舍曲林的剂型，最优选在胃中基本上不释放舍曲林的剂型。如上所述，空间缓释剂型可以是酶引发或pH引发型的。这两种剂型的实施可以通过在体外进行溶解性试验，体外试验提供了体内行为的极好近似，藉此可以确定它们是否落在本专利技术范围之内。因此，另一方面，对于体外试验中的pH引发型，本专利技术提供了适用于给哺乳动物口服给药的pH引发型缓释剂型，其含有(1)含有舍曲林或其可药用盐以及可药用载体的即释药芯，及(2)包围所说药芯的pH敏感包衣，当体外试验这种剂型的溶解性时，其在750ml 0.1N HCl中2小时内释放不超过10％所含的舍曲林，2小时后，在含有1％吐温80的1升0.05M磷酸钠缓冲液(pH6.8)中即释其余的舍曲林。这里所用的“即释”通常指在1.5小时，优选1小时内至少释放70％。另一方面，对于体外试验中的酶引发型，本专利技术提供了适用于给哺乳动物口服给药的酶引发型缓释剂型，其含有(1)含有舍曲林或其可药用盐以及可药用载体的即释药芯，及(2)包围所说药芯的酶可降解包衣，当体外试验这种剂型的溶解性时，其在750ml 0.1N HCl中2小时内释放不超过10％所含的舍曲林，2小时后，在含有1％吐温80的1升0.05M磷酸钠缓冲液(pH6.8)中，在适于酶促降解所说包衣的酶存在下，立即释放其余的舍曲林。试验中所用的实际酶取决于酶引发包衣是对十二指肠酶还是对小肠酶敏感。请注意，体外试验中的酸介质模仿胃环境；缓冲液模仿小肠环境。除了上述空间缓释剂型之外，本专利技术剂型还可以通过在设定的一段时间内延迟释放舍曲林，减少胃暴露给舍曲林的时间来起作用。这种剂型在本文中被称作“时间”剂型，或称显示“时间缓释”或类似词语。时间延迟是指该剂型被食入后发生的延迟，该延迟与剂型在胃肠道中所处的空间位置无关。可以认为，时间延迟剂型是由于水的存在才引发释放，而且拥有在剂型进入水环境后的特定时间内延迟释放舍曲林的手段。因此，另一方面，本专利技术提供了适用于给哺乳动物口服给药的时间延迟剂型，其含有(1)含有舍曲林或其可药用盐以及可药用载体的即释药芯，及(2)包围所说药芯的包衣。在被所说动物食入后第一个约10分钟内该剂型基本上不释放舍曲林；第一阶段之后最多2小时的第二阶段内，释放不超过10％的所含舍曲林；然后立即释放剩下的所含舍曲林。该剂型的作用方式一般为(1)溶解包衣，在预定时间(即延迟期)内将舍曲林崩解于或将其变得更易渗透于水环境中，之后，以立即方式释放舍曲林，或(2)透过包衣(例如，半渗透性包衣)吸入水直到药芯和包衣破裂，使药芯和包衣的结合物物理裂解，从而立即释放舍曲林。请注意，则剂型的“约10分钟”的第一阶段指大多数(如果不是全部)固体剂型，包括纯即释型所特有的自然滞后时间或吞咽(即食入)后的诱导期，其间剂型被润温和本文档来自技高网...

【技术保护点】
适于给哺乳动物口服给药的空间缓释口服剂型，包括舍曲林或其可药用盐和可药用载体，在被所说哺乳动物摄入后该剂型在所说哺乳动物的胃里释放不超过１０％的所含舍曲林，而当它进入所说哺乳动物的小肠之后立即释放剩下的所含舍曲林。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：WJ库拉特罗，HL弗里德曼，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]