口服舍曲林浓缩物制造技术

本发明专利技术提供了基本上非水的用于口服给药的液体药物浓缩物组合物，它含有舍曲林或其药物上可接受的盐和一种或多种药物上可接受的赋形剂。本发明专利技术还提供了这种浓缩物组合物在制备舍曲林水溶液中的用途。此外，本发明专利技术提供了使用这种浓缩物组合物治疗或预防各种疾病或疾患的方法。最后，本发明专利技术提供了化合物（１Ｓ－顺）－４－（３，４－二氯苯基）－１，２，３，４－四氢－Ｎ－甲基－１－萘胺甲磺酸盐。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供了基本上非水的用于口服给药的液体药物浓缩物组合物，它含有舍曲林或其药物上可接受的盐和一种或多种药物上可接受的赋形剂。本专利技术还提供了这种浓缩物组合物在制备舍曲林水溶液中的用途。此外，本专利技术提供了一种使用这种浓缩物组合物治疗或预防各种疾病或疾患的方法。最后，本专利技术提供了化合物(1S-顺)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺甲磺酸盐。舍曲林是一种具有下列结构的已知化合物 舍曲林具有下列化学名(1S-顺)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺。舍曲林及其药物上可接受的酸加成的盐诸如其盐酸盐公开在1985年8月20日授权的美国专利号4,536,518中(下文称作‘518专利)，将该文献的全部内容引入本文作为参考。舍曲林的另一种药物上可接受的盐是其甲磺酸盐。‘518专利描述了舍曲林及其衍生物用作抗抑郁药。1992年7月14日授权的美国专利号5,130,338中涉及了舍曲林用于治疗包括酒精依赖症、烟草依赖症和可卡因依赖症在内的化学药品依赖症的用途。1990年10月9日授权的美国专利号4,962,128中涉及了舍曲林用于治疗诸如惊恐疾病、强迫观念与行为疾病、一般性焦虑疾病、恐怖症、创伤后应激障碍和回避人格障碍这样的与焦虑相关的疾病的用途。1990年7月10日授权的美国专利号4,940,731中涉及了舍曲林用于治疗早熟性射精的用途。1996年7月25日公开的PCT公开专利申请WO96/22085中涉及了舍曲林用于治疗癌症患者的用途。1997年4月16日公开的欧洲公开专利申请0768083中涉及了舍曲林用于治疗心肌后梗死的用途。1997年1月28日授权的美国专利号5,597,826中涉及了含有诸如舍曲林这样的5-羟色胺选择性再吸收抑制剂(SSRI)和5-羟色胺1(5-HT1)受体兴奋剂或拮抗剂的新型组合物并涉及了这类组合物在治疗或预防疾病中的用途，所述的疾病选自包括抑郁症、季节性情感障碍和精神抑郁症在内的情绪紊乱；包括一般性焦虑疾病和惊恐疾患在内的焦虑疾病；恐旷症；回避人格障碍；社会恐怖；强迫观念与行为疾病；创伤后应激障碍；包括痴呆、遗忘性疾病和与年龄相关的记忆损伤在内的记忆性疾病；包括神经性厌食症和神经性贪食症在内的饮食行为障碍；肥胖症；集束性头痛；偏头痛；疼痛；阿尔茨海默病；慢性阵发性偏头痛；与血管疾病相关的头痛；包括帕金森病型痴呆、精神抑制药诱发的帕金森神经功能障碍和迟发性运动障碍在内的帕金森病；诸如血催乳素过多这样的内分泌疾病；血管痉挛(特别是在大脑血管系统中的血管痉挛)；高血压；涉及运动和分泌改变的胃肠道中的疾病；包括早熟性射精在内的性功能障碍；以及化学药品依赖症。将上述公开的申请和美国专利的全部内容引入本文作为参考。如上所述，盐酸舍曲林是一种用于口服给药的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)。(《临床医师工作参考书》(Physician’s DeskReference)(PDR)第52版增刊A第A250-A255页(1998))。其机理、药代动力学和代谢为治疗抑郁症、强迫观念与行为疾病和惊恐疾病提供了安全性、每日一次剂量和功效。在世界范围内超过60个国家中治疗这些症状中的一种或多种已经得到了证明。以游离碱形式出现的舍曲林的每日剂量在50-200mg的范围，可以按50mg的增加量增加。在某些症状的治疗开始阶段过程中25mg/天的滴定剂量可能是有根据的。盐酸舍曲林的片剂和胶囊剂在不同国家中是市售可得的。可以得到50mg和100mg浓度的胶囊形状的刻痕片且在美国它们以ZOLOFTTablets的商品名销售。在某些国家中可以得到50mg和100mg浓度的胶囊剂。‘518专利公开了可以以各种不同剂型给予舍曲林和相关化合物，即可以将它们与各种药物上可接受的惰性载体混合制成片剂、糖锭、锭剂、硬糖、粉剂、喷雾剂、含水混悬剂、注射用溶液、酏剂、糖浆等。根据该专利，当口服给药需要含水混悬剂和/或酏剂时，可以将其中的主要活性组分与各种增甜剂、或调味剂、着色物质或染料和(如果需要)乳化剂和/或悬浮剂以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种类似的混合物混合。然而，开发舍曲林的口服液体剂型已经因由所述液体药物剂型产生的不适宜味道和涩感而遇到困难。因此，诸如上述‘518专利中所述的那些舍曲林的直接(“即使可用的”)口服液体溶液或混悬剂尽管包括各种遮味剂或调味剂，但是仍具有不适宜的味道。对现有制剂添加可接受味道的口服液体剂型是有价值的，从而为处方医师和患者提供了更多的选择。它因与治疗的非配合性的问题而具有重要性，认为这种非配合性可影响高达50％的门诊患者且看起来对老年、儿科和精神病患者来说是一个特殊难题(B.Blackwe11，“药物疗法患者的配合性”-《新英格兰药物杂志》(N.Engl.J.Med.)1973,289(5):249-52)。通过易于吞咽，舍曲林的口服液体剂型为那些不能或服片剂或胶囊困难的患者提供了另一种选择且由此非常有利于治疗因这些原因而不配合治疗的患者。因此，本领域中存在对具有可接受味道和特性的另一种舍曲林液体剂型的需求。口服浓缩物药物产品在本领域中是公知的且是市售可得的。然而，这些浓缩物通常含水。例如，NAVANEConcentrate含有活性组分盐酸替沃噻吨和惰性组分醇、樱桃调味剂、葡萄糖、西番莲果调味剂、山梨醇溶液和水。(《临床医师工作参考书》(Physician’s DeskReference)(PDR)第52版第2192-2193页(1998))。SINEQUANConcentrate含有活性组分盐酸多塞平和惰性组分甘油、对羟基苯甲酸甲酯、薄荷油、对羟基苯甲酸丙酯和水。(《临床医师工作参考书》(Physician’s Desk Reference)(PDR)第52版第2203-2204页(1998))。TRILAFONConcentrate含有活性组分奋乃静和惰性组分醇、柠檬酸、调味剂、薄荷醇、磷酸钠、山梨醇、糖和水。(《临床医师工作参考书》(Physician’s Desk Reference)(PDR)第52版第2666-2668页(1998))。本专利技术特别提供了一种药物组合物，它包括基本上非水的用于口服给药的液体浓缩物，该浓缩物含有一定量的舍曲林或其药物上可接受的盐和一种或多种基本上非水的药物上可接受的赋形剂；其中至少一种赋形剂是液体。优选舍曲林的药物上可接受的盐是其盐酸盐或其甲磺酸盐。更具体地说，本专利技术提供了这样一种组合物，其中所述的浓缩物含有盐酸舍曲林、乙醇和甘油。更具体地，在该浓缩物中，盐酸舍曲林的含有量约为15-约30mg/ml且乙醇和甘油的含有量约为8-约20％乙醇(重量)的甘油溶液。本专利技术还提供了这样一种组合物，其中所述的浓缩物含有盐酸舍曲林、乙醇、甘油和薄荷醇。更特别地，在该浓缩物中，盐酸舍曲林的含有量约为15-约30mg/ml、乙醇和甘油的含有量约为8-约20％乙醇(重量)的甘油溶液且薄荷醇的含有量约为0.01-约5.0mg/ml。更具体地说，本专利技术提供了这样一种组合物，其中所述的浓缩物含有盐酸舍曲林、甘油、乙醇、丁基羟基甲苯(BHT)和薄荷醇。更特别地，每ml该浓缩物中含有约22.4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，它包括：基本上非水的用于口服给药的液体浓缩物，该浓缩物含有一定量的舍曲林或其药物上可接受的盐和一种或多种基本上非水的药物上可接受的赋形剂；其中至少一种赋形剂是液体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：NJ哈泼，GR莱内德，WM维尔奇，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]