手性番荔枝内酯类化合物,合成方法及其用途技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及一种下述分子式的手性番荔枝内酯类化合物，该化合物由手性卤代烷和手性二羟基烷基羧酸酯为原料合成而得，具有较高的抗癌活性。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,合成方法及其用途的制作方法
本专利技术涉及一种内酯化合物，具体地说是一种、合成方法及其用途。番荔枝内酯(Annonaceous aectogenins)是从番荔枝科植物中发现的一类天然产物，由于其具有抗癌活性而被人们重视(A.Cave等，Progress in the Chemistry ofOrganic natural ProductsAcetogenins from Annonaceae.New York，Springer-Verlag，1997，70，81-288)，吴毓林等人曾报导了一种具有抗癌活性的番荔枝内酯类似物(CN97106368.0)，具有如下分子式 其中R1、R2、R3、R4为H或手性OH；I＝1-6；m＝8-12；n＝0-5；O＝3-12。该化合物系由手性羟基酸为原料合成含有经取代或重排的γ-丁内酯的环氧中间体，以聚乙二醇类化合物与环氧中间体经偶联、催化氢化、消除反应得产物番荔枝内酯类似物，但是该方法没有获得手性产物，这类似物对癌细胞半致死量LC50为3-6E-05，人们期望新的合成方法和途径，期望获得，以便进一步提高其抗癌活性，最终开发成一类新的抗癌药物。本专利技术目的是提供一种，是具有光学活性的化合物。本专利技术目的还提供一种上述化合物的制备方法。本专利技术另一目的是提供上述化合物的用途。本专利技术的是具有如下分子式的光学活性化合物 换言之，该化合物是 或 尤其是指 或 等化合物，其中Y＝C6-20的烷基，n＝1-3，m＝7-19。本专利技术的上述可以用分子式为 或 的手性卤代烷和分子式为 或 的手性二羟基基烷基羧酸酯为起始原料。上述的手性卤化烷与手性二羟基烷基羧酸酯、在二烷基氧化锡R2SnO和一价金属氟化物存在下发生偶联反应，再用甲氧基氯甲烷保护羟基后，与二异丙基胺锂反应使末端酯基的α-位形成负离子，继而与分子式为 的手性醛反应获羟醛缩合产物，依次用三氟醋酐或醋酐/氮原子上有孤对电子的有机胺化合物、酸处理获α、β-不饱和内酯，用无机酸催化脱保护基团获最终产物。可用下述反应式表示 其中n＝1-3，m＝7-19，Y＝C6-20的烷基，P＝MOM、THP或TBS，MOM＝甲氧基甲基，THP＝四氢呋喃基，TBS＝二甲基叔丁基硅基。本专利技术的制备方法可以进一步描述上述的手性卤代烷6、手性二羟基烷基羧酸酯7、一价金属氟化物和R12SnO摩尔比为1∶0.5-2∶1-5∶1-2，在一种或一种以上极性溶剂中和室温至回流温度下反应1-24h生成手性化合物5。所述的一价金属氟化物是LiF、NaF、KF、CsF等，其中以CsF为佳。所述的二烷基氧化锡中，R1＝C1-6的烷基，以二丁基氧锡为好。手性化合物5、二异丙基乙二胺和甲氧基氯甲烷摩尔比为1∶1-5∶1-5时，在极性溶剂中和0℃至室温下反应1-10h，获手性化合物4，手性化合物4、 手性醛、二异丙基胺锂(LDA)和六甲基磷酰三胺摩尔比为1∶1-2∶1-5∶0-5，推荐摩尔比为1∶1-2∶1-3∶1-3，在极性溶剂中和室温至-78℃反应0.5-5h后，再与无机酸在室温和极性溶剂中反应5-10h，加入氮原子上有孤对电子的有机胺化合物和三氟醋酐或醋酐，在0℃至室温下反应1-10h，获手性化合物1。所述的无机酸可以是H2SO4、HNO3、HCl等，所述的氮原子上有孤对电子的有机胺化合物可以是月桂胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、三辛胺、甲基苄胺、1.8-二氮-双环十一烷-7-烯(DBU)等，但以三乙胺为佳。在一种或一种以上极性溶剂中和室温下，上述手性化合物1用无机酸催化脱保护基成最终产物8。所述的极性溶剂可以是CH2Cl2、CCl3H、CH3OH，C2H5OH，乙醚，甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等。本专利技术的化合物具有高的抗癌活性，如对结肠癌HCT-8的EC50(μg/ml)达到0.032-0.097。可用于抗癌药物。而且制备方法简易，是一种适于工业化生产的方法。通过下述实施例将有助于理解本专利技术，但并不能限制本专利技术的内容。实施例1目标化合物基本骨架的合成，以下述反应和化合物为例。 将化合物103.23mmol、二丁基氧锡3-5mmol与氯仿/甲醇(10∶0-10)一起加热回流1-2h得一澄清溶液。浓缩并在真空下干燥6h。加入氟化钾或氟化铯3-6mmol继续真空干燥2h后，加入20mlDMF。45℃加热2h后加入碘化物9.3-10mmol。室温下反应18h。减压蒸去DMF，剩余物中加入30ml乙酸乙酯及10ml饱和氯化钠溶液，搅拌半小时，通过铺有硅胶的砂芯漏斗除去固形不溶物，分离滤液中有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次(20ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得产物1.02g，收率55％(50-72％)。实施例2实施例1产物的羟基保护，以下述反应和化合物为例。 当化合物111.6mmol溶于20ml新蒸的二氯甲烷中，加入1.3ml二异丙基乙二胺，0℃下冷却半小时，加入0.8-1.5ml甲氧基氯甲烷。室温下反应8h。TLC跟踪反应原料消失。反应液用二氯甲烷(30ml×3)萃取，萃取液用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得产物12(919mg，93％)。 1.5-5mmol的二异丙基胺锂的10ml THF和10ml的己烷溶液用丙酮冷却至-78℃，加入0.5ml六甲基磷酰三胺。搅拌30分钟。化合物12(1.5mmol)溶解在10ml新蒸无水THF中，慢慢滴加到反应液中，搅拌30分钟，-78℃下慢慢滴加入上述醛(760mg，溶于10ml THF)，搅拌2h后，然后逐渐升到室温，分出水相和有机相，水相用乙醚萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物中加入30ml THF及10％稀硫酸。搅拌反应18h，加入3g氯化钠搅拌30分钟，反应液用乙酸乙酯提取三次(40ml×3)，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩，加入10ml新蒸无水二氯甲烷及2.5ml无水三乙胺，0℃冷却30分钟，加入1.6ml三氟醋酐，室温下反应8h，反应液浓缩，干燥，柱层析，得产物13(430mg，二步40-52％)。实施例3无机酸催化脱MOM反应获得最终产物，以下式为例。 化合物13(0.29mmol)加入0.5-10ml THF MeOH∶6N HCl(1∶1∶2)，室温下反应14h，反应液用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得产物9(146mg，91％)。1H NMR(CDCl3，600MHz)δ6.98(br S，1H)，4.99(br g，J＝6.6Hz，1H)，3.82-3.74(br m，2H)，3.72-3.60(br m.4H)，3.54(br d，J＝9.6Hz，2H)，3.32(br t，J＝9.0Hz，2H)，2.26(br t，J＝7.5Hz，2H)，1.54(q，J＝7.2Hz，2H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)，1.48-1.16(br m，40H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H).IR(薄膜，KBr)，cm-13443，2992，2982，1752，1130，EIMS291，325，555实施例4采用分子式为 和 的手性卤化物，分别与分子式为 及 的手性二羟基烷基羧酸酯反应，操作同实施1、2和3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性番荔枝内酯类化合物，其特征是具有如下分子式的光学活性化合物：＊＊＊，其中Ｙ＝Ｃ↓［６－２０］的烷基，ｎ＝１－３，ｍ＝７－１９。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴毓林，曾步兵，伍贻康，姚祝军，俞干，陈晓光，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]