1-羟基亚乙基二膦酸盐药盒、制备方法及其应用技术

１－羟基亚乙基二膦酸盐药盒及其制备方法，该药盒是由亲骨配体ＨＥＤＰ，还原剂氯化亚锡、抗氧化剂维生素Ｃ或２，５－二羟基苯甲酸和助剂高铼酸、高锝酸或相应的可溶性盐组成。用该药盒可随时方便地制得放化纯度高、稳定性好、在骨病灶中高度浓集的↑［１８８］Ｒｅ－ＨＥＤＰ制剂，该↑［１８８］Ｒｅ－ＨＥＤＰ制剂对缓解骨转移癌疼痛有明显效果，且对缩小和减少骨转移灶有一定疗效，是有前途的治疗骨转移癌的放射性药物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及放射性药物及核医学的领域。近年来，一些亲骨的放射性药物在前列腺癌、乳腺癌和其它癌症诱发的骨转移灶的疼痛缓解治疗中显示了独特的优越性。这是一些放射性核素和亲骨配体的络合物。放射性核素可以是188Re、186Re、153Sm；亲骨配体可以是1-羟基亚乙基二膦酸盐(de klerk et al．，J Nucl Med 1992；33646-651)、亚甲基二膦酸盐(Methylene diphosphonate，MDP)(Kazuyuki Hashimoto et al．，Appl．Radiat．Isot．1996；47195-199)、乙二胺四甲基膦酸(ethylene diamine tetramethylphosphonate，EDTMP)(Collins et al．，J Nucl Med．1993；341839-1844)或二硫基丁二酸(dimercaptosuccinic acid，DMSA)(PhilipJ．Blower et al．，EurJ Nucl Med 1998；25613-621)。HEDP可参与骨盐代谢，抑制溶骨反应。铼-188是一个核性质十分适于治疗的放射性核素，其主要β射线的最大能量为2．12MeV，并伴有分支比为15％的155KeV的γ射线，适于显像，便于临床上估算吸收剂量和进行药代动力学研究。其最主要的优点是可以方便地从其母体钨-188制备的188W-188Re发生器(俗称母牛)得到，发生器可以提供高比度、无载体的Na188ReO4生理盐水溶液。由于母体188W的寿命很长(T1／2=69．4天)，发生器的货架寿命可长达一年。发生器可以每天淋洗，得到相当于其188W装载量50％的188Re活性。188W-188Re发生器如果再配上药盒就可以随时方便地得到制剂。药盒系指供临床快速制备放射性制剂的一套原料药(包括原料药、还原剂或氧化剂、稳定剂、赋形剂)。美国专利US 5021235(1991)和US 5192526(1993)报道了一种用于制备放射性铼标记的膦酸盐治疗剂的药盒先配制放射性高铼酸盐水溶液(铼的浓度为5×10-6M-2×10-3M)，然后通过与第二种溶液或其冻干品混合。第二种溶液或冻干品由配体(HEDP)、还原剂(SnCl2)和抗氧化剂三种成分组成。在这些专利中作者没有提供有关药盒和制剂的稳定性的数据，没有进行生物分布和临床前研究，也没有放射性核素188Re标记的实施例。在该专利文献中仅列举了一个以186Re标记的实施例。迄今为止，186Re还只能由反应堆生产，它的半衰期为89小时，这就限制了远离反应堆的地区对它的应用。而188Re由于可以随时方便地从发生器得到，适合一切边远地区应用，价格便宜。188Re发射的β射线虽然能量较高，但是它的半衰期较短，这两个特点提供了用188Re标记的放射性药物有其明显的优点。可以采用多次给药的方式来达到产生较好疗效所需的剂量，而同时对骨髓没有明显的损伤。本专利技术人曾详细地研究了各种因素对188Re标记HEDP的影响(参阅尹端沚等，核技术，1999；22374-377)，今在此基础上作了一些重要的改进，完成了用于制备188Re-HEDP制剂的冻干品药盒的研究工作。为此，本专利技术的目的是提供一种标记率高、稳定性好的1-羟基亚乙基二膦酸盐药盒、制备法及其应用，用该药盒在临床上可快速制备放射化学纯度高、稳定性好、在骨转移病灶中高度浓集的治疗骨转移癌的188Re-HEDP制剂。本专利技术提供的1-羟基亚乙基二膦酸盐药盒是由亲骨配体HEDP、还原剂氯化亚锡、抗氧化剂和助剂组成。其中，抗氧化剂是维生素C或2，5-二羟基苯甲酸(gentisic acid)；助剂为高铼酸、高锝酸或相应的可溶性盐。药盒中亲骨配体、还原剂、抗氧化剂和助剂四组分的摩尔比依序为1-50∶1-20∶1-20∶0．02-0．6。药盒是为浅棕黄色块状或粉末，在水或生理盐水中易溶解。1-羟基亚乙基二膦酸盐药盒的制备方法按上述药盒四个组份的配比称取各组分。在无菌操作条件下，将氯化亚锡溶于HCl中，每药盒中盐酸含量为0．01-1m mol，其余HEDP等三个组份用适量无菌注射用水溶解，然后在充满惰性气体的无菌分装箱中均匀混合并稀释至一定体积，经灭菌滤器过滤后，分装，最后置于冷冻干燥机内干燥，在真空条件1-100毫乇下压盖密封，即得1-羟基亚乙基二膦酸盐药盒，置于2-8℃冰箱内保存，有效期为6个月。用本专利技术药盒制备治疗骨转移癌的188Re-HEDP制剂临用前在无菌操作条件下，根据患者体重按15-66MBq／Kg的剂量取188Re-高铼酸钠溶液注入药盒中进行标记，密封条件下置沸水浴中加热5-20分钟。取出冷却至室温，用醋酸钠调pH为4-6。经灭菌过滤即得到治疗骨转移癌的188Re-HEDP(通用名为铼依替膦酸盐)制剂。该制剂为无色或浅黄色澄明液体，pH为4-6，放射化学纯度≥90％。在室温(25℃)放置72小时放化纯度仍≥90％。对药盒及由药盒制备的188Re-HEDP制剂的性能按下述的方法进行测定188Re标记率的测定纸层析法，采用丙酮和生理盐水两个溶剂系统，室温上行展开10-15cm。双溶剂系统各组分的Rf值见表1。表1双溶剂系统各组分的Rf值 188Re标记率188Re-HEDP％=％-％其中％为A系统中原点处的放射性计数率占总放射性计数率的百分比，％为B系统原点处放射性计数率所占的百分比。本专利技术HEDP冻干品药盒的稳定性测定定期取两瓶HEDP药盒，用188Re-NaReO4溶液进行标记，测量标记率，大于90％，该冻干品在2-8℃冰箱保存7．5个月后，标记率仍大于90％。无菌和内毒素检查符合要求。用药盒制得的188Re-HEDP制剂的稳定性测定分别将制得的188Re-HEDP制剂置于恒温水浴(25℃)和冰箱(2-8℃)中，每隔2小时取样，用双溶剂纸层析测定其放化纯度，制剂在25℃保存72小时放化纯度仍大于90％，在2-8℃保存7天放化纯度仍大于95％。188Re-HEDP的毒性测试a、HEDP急性毒性试验根据卫生部药政司《新药临床前研究指导原则汇编》规定的方法，对188Re-HEDP制剂的原料药HEDP做小鼠急性毒性试验。按Bliss法计算，LD50=69．64mg／Kg(95％置信限为58．96-80．34 mg／Kg)。b、188Re-HEDP的异常毒性试验按中国药典(95版)附录规定方法进行，小鼠尾静脉注射0．5ml，给药剂量为212．8MBq188Re／Kg。小鼠48小时内无一死亡，无异常毒性反应。188Re-HEDP药理试验用该药盒制备的188Re-HEDP，在大鼠的尾部压痛试验和小鼠的热板试验中表现出能使痛阈有所提高；在癌细胞骨侵袭的大鼠模型实验中，表现出对由癌细胞骨侵袭引起的骨皮质侵蚀、对骨髓的侵入及胫腓骨的变形程度均有不同程度的抑制。经初步临床试用证明本专利技术药盒制备的188Re-HEDP制剂对缓解骨转移癌疼痛有明显效果，且能抑制骨转移病灶，对缩小或减少骨转移病灶有一定的疗效，其副作用也小，是有前途的治疗骨转移癌的放射性药物。该药盒的推广应用将使更多的晚期癌症病人得到治疗，改善生活质量，延长存活期。本专利技术提供的药盒有下列优点1、该药盒在临床可随本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种１－羟基亚乙基二膦酸盐药盒，其特征在于该药盒由亲骨配体ＨＥＤＰ、还原剂氯化亚锡、抗氧化剂维生素Ｃ或２，５－二羟基苯甲酸和助剂高铼酸、高锝酸或相应的可溶性盐组成，亲骨配体、还原剂、抗氧化剂和助剂四个组分的摩尔比依序为１－５０∶１－２０∶１－２０∶０．０２－０．６。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：尹端沚，周伟，郭子丽，汪勇先，
申请(专利权)人：中国科学院上海原子核研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]