外用美洛昔康凝胶剂及其制法制造技术

一种外用美洛昔康凝胶剂，是用一种混合溶剂先把美洛昔康、吐温－８０、羟丙基－β－环糊精及氮酮配制成一种混合溶液，尔后再与卡波姆凝胶基质混合配制得美洛昔康凝胶剂。用美洛昔康溶液与软膏基质混合或用含乙醇的蒸馏水稀释，可配制成相应的软膏剂或喷雾剂。使用时，涂敷于关节或疼痛部位，美洛昔康可通过透皮吸收达到治疗目的，并可降低血药浓度，减少药物对人体的副作用。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术与外用药物制剂有关，更具体地说是关于外用美洛昔康凝胶剂的生产技术。美洛昔康是目前较新的非甾体抗炎药，是一种更有选择性地环氧化酶-2酶抑制剂。是一种疗效确切、耐受性强，对胃肠道副作用较小的药物。临床试验表明美洛昔康对患类风湿性关节炎的病人有明显的治疗作用；对患骨关节炎的病人，美洛昔康能明显减少疼痛，其效果明显优于炎痛昔康和双氯灭痛。目前美洛昔康主要有片剂和栓剂。美洛昔康虽是一种选择性Cox-2酶抑制剂，但长期应用对肠胃道仍有一定副作用，且能增加肠的通透性。据报道美洛昔康对肝脏也有一定副作用。本专利技术目的在于提供一种可直接作用于病灶部位，治疗效果好，对全身副作用小，使用安全的制剂。本专利技术研制的一种外用凝胶剂，主要由美洛昔康、吐温-80、羟丙基-β-环糊精，氮酮和一种混合溶剂制成的溶液为治疗组分和卡波姆基质组成，其组分含量(重量％)为0.5-1.0的美洛昔康，0.5-2.0的吐温-80,0.5-2.0的羟丙基-β-环糊精，2.0-4.0的氮酮，40.0-50.0的混合溶剂，0.6-1.0的卡波姆和平衡量的水。这里所述的羟丙基-β-环糊精可选用分子量为1540的羟丙基-β-环糊精，同样卡波姆可选用卡波姆-934或卡波姆-940。由于美洛昔康在水中的溶解度很小，因此本专利技术制备工艺的关键在于把美洛昔康配制成一种稳定、均匀的溶液。本专利技术的解决方案是用一种混合溶剂溶解美洛昔康可以获得稳定均匀的美洛昔康溶液。本专利技术中所说的混合溶剂是由丙二醇、乙醇、蒸馏水组成的混合溶剂，其相对配比为丙二醇∶乙醇∶水=1∶1∶2。如此配成的美洛昔康溶液，具有很好的稳定性，用它作为含美洛昔康的治疗组分再与基质组分以1∶1～3的比例混合即可制得本专利技术所述的凝胶剂。本专利技术的制备工艺是1、配制含美洛昔康的治疗组分先用吐温-80浸润美洛昔康，再往美洛昔康中加入丙二醇、乙醇和氮酮，搅拌混合均匀，备用；用蒸馏水溶解羟丙基-β-环糊精，然后加入上述混合液中，搅拌均匀后，用三乙醇胺调pH至7.0-7.5，即得美洛昔康溶液。2、把卡波姆撒入适量蒸馏水中，令其充分溶胀后，用三乙醇胺调pH至6.8-7.0，制成卡波姆凝胶基质。3、把美洛昔康溶液以1∶1～3的配比加入卡波姆凝胶基质中混合均匀，即得到本专利技术所述的美洛昔康凝胶剂。如此配成的美洛昔康凝胶剂，其组分含量(重量％)为0.5-1.0的美洛昔康，0.5-2.0的吐温-80,0.5-2.0的羟丙基-β-环糊精，2.0-4.0的氮酮，10.0-15.0的乙醇，1.0-15.0的丙二醇，0.6-1.0的卡波姆和平衡量的水。用本专利技术配制成的美洛昔康溶液也可以相同比例与通常的软膏基质混合，即制得含美洛昔康的软膏剂。其中美洛昔康溶液与软膏基质的比例是1～3∶1。同样也可以1∶1～3的蒸馏水，并加入20.0～30.0％的乙醇即可配制成含美洛昔康的喷雾剂。使用时，将美洛昔康凝胶剂或软膏剂直接涂抹于关节或疼痛部位，并用手轻轻按摩，直至药物完全渗入皮内，每次1-2g，每日2-3次；喷雾剂可直接喷于患处，每日2-3次。为表明本专利技术的进步性，我们对美洛昔康溶液和凝胶剂做了稳定性试验、药效学试验和毒理学试验。1、稳定性试验考察了光、热(40℃、60℃)、低温等因素对美洛昔康凝胶稳定性的影响，结果表明美洛昔康凝胶各项指标均未见明显变化。用常规的加速试验(40℃、RH75％)3个月，各项指标均无明显变化；室温放置12个月，其各项质量指标均未见明显变化。2、药效学试验分别采用大鼠足跖角叉莱胶致肿法、小鼠二甲苯致炎法、大鼠棉球肉芽肿法、大鼠佐剂性关节炎(AA)模型法，研究了美洛昔康凝胶的抗炎作用，结果，美洛昔康凝胶对大鼠角叉莱胶诱导的足爪肿胀具有明显的抑制作用；对二甲苯诱导的右耳肿胀有明显抑制作用；对大鼠棉球肉芽肿具有明显抑制作用；预防和治疗给药能明显抑制AA大鼠继发性足爪肿胀；对ConA、LPS诱导的淋巴细胞增殖和IL-1产生无明显作用，显示美洛昔康凝胶具有明显抗炎作用。3、毒理学试验(1)皮肤刺激试验在豚鼠皮肤刺激试验中，分别一次或多次涂抹皮肤，美洛昔康凝胶和基质均未出现红斑和水肿，结果表明美洛昔康凝胶对皮肤无刺激作用。(2)皮肤过敏试验在豚鼠皮肤过敏试验中，将美洛昔康凝胶涂抹于脱毛区，间隔1周连续三次，最后一次致敏后14天，将本品涂于右侧激发区域，结果未出现红斑和水肿，显示；美洛昔康凝胶无皮肤过敏作用。试验证明，本专利技术的美洛昔康凝胶通过透皮吸收，致使药物直接作用于关节或疼痛部位，起效快，降低了全身血药浓度，减少了全身副作用。本专利技术与口服血药浓度比较见表1。表1美洛昔康凝胶与口服片剂血药浓度的比较 由表1数据表明本专利技术给药后在血液中的药物浓度明显低于口服给药。下面再用一个实际例子对本专利技术作进一步说明。1、美洛昔康溶液的制备分别称取美洛昔康7.5g、羟丙基-β-环糊精10.0g，用10.0g吐温-80将美洛昔康浸润后，再加入100.0g丙二醇、100.0g乙醇、20.0g氮酮，搅拌混合均匀备用；再用200.0g蒸馏水将10.0g羟丙基-β-环糊精完全溶解，倒入上述溶液中，充分搅拌后，用三乙醇胺将PH调至7.0-7.5，放置即得美洛昔康溶液；2、凝胶基质的制备称取10.0g卡波姆撒入580g蒸馏水中，充分溶胀后用三乙醇胺将PH值调至6.8-7.0，即制成卡波姆凝胶基质；3、凝胶剂的制备称取400.0g美洛昔康溶液，加入到上述卡波姆凝胶基质中，搅拌均匀，即得本专利技术所述的美洛昔康凝胶剂。本专利技术的优点是很明显的，本专利技术美洛昔康溶液经放置无任何沉淀析出，溶液质量稳定，经高温试验含量也无明显变化。本专利技术凝胶剂与常用普通剂型如口服片、胶囊或注射剂等相比有以下优点(1)避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及肠胃灭活，提高了治疗效果。(2)维持恒定的血药浓度或药理效应，增强了治疗效果，减少了副作用。(3)延长作用时间，减少用药次数，加强患者用药顺应性。(4)患者可以自主用药，相对减少患者个体间差异和个体内差异。在皮肤上用药是一种方便的给药方式，患者可以按医嘱自行用药，也可以随时中止用药。下面再用几个实际例子对本专利技术作进一步说明当然并不局限在这几个实例之中。实例1-3为美洛昔康溶液的制备实例。实例1组方为1.25％的美洛昔康、2.5％的吐温-80、1.25％的羟丙基-β-环糊精、22.5％的丙二醇、5.0％的氮酮、22.5％的乙醇、45.0％的蒸馏水。按处方量称取各组分，先用吐温-80浸润美洛昔康后，再加入丙二醇、乙醇、氮酮，充分搅拌混合均匀后，再加入含羟丙基-β-环糊精的水溶液，搅拌均匀，用三乙醇胺调PH至7.0-7.5即得美洛昔康溶液。实例2组方为1.875％的美洛昔康、2.5％的吐温-80、2.5％的羟丙基-β-环糊精、22.0％的丙二醇、5.0％的氮酮、22.0％的乙醇、44.0％的蒸馏水。按处方量称取各组分，先用吐温-80浸润美洛昔康后，再加入丙二醇、乙醇、氮酮，充分搅拌混合均匀后，再加入含羟丙基-β-环糊精的水溶液，搅拌均匀，用三乙醇胺调PH至7.0-7.5即可。实例3组方为2.0％的美洛昔康、2.0％的吐温-80、2.0％的羟丙基-β-环糊精、22.5％的丙二醇、4.0％的氮酮、22.5％的乙醇、45.0％的蒸馏水。按处本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种外用美洛昔康凝胶剂，包括治疗组分和基质组分，其特征在于所说的凝胶剂主要由美洛昔康、吐温－８０、羟丙基－β－环糊精、氮酮和混合溶剂制成的溶液为治疗组分和卡波姆基质组成，其组分含量（重量％）为：０．５－１．０的美洛昔康，０．５－２．０的吐温－８０，０．５－２．０的羟丙基－β－环糊精，２．０－４．０的氮酮，４０．０－５０．０的混合溶剂，０．６－１．０的卡波姆和平衡量的水。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵娥，张明会，马晶，王剑，
申请(专利权)人：齐鲁制药厂，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]