C10杂取代的乙酸基紫衫烷抗肿瘤剂制造技术

具有Ｃ（１０）位杂取代的乙酸基取代基，Ｃ（７）位羟基取代基和一些Ｃ（２），Ｃ（９），Ｃ（１４）位和侧链取代基的紫衫烷。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术背景本专利技术提供新的紫衫烷(taxanes)，它作为抗肿瘤剂具有特别的效用。以浆果赤霉素II和紫杉酚为成员的紫衫烷族萜烯已成为在生物学和化学领域具有重要意义的研究对象。紫衫酚本身用作癌化学治疗剂并且具有广泛的肿瘤抑制活性。紫衫酚具有2’R，3’S构型和下列结构式 其中Ac为乙酰基。Colin等人在美国专利4,814,470中报道，某些紫衫酚类似物具有比紫衫酚明显大的活性。这些类似物中的一种通常称作docetaxel并且具有下列结构式 尽管紫衫酚和docetaxel是有效的化学治疗剂，但是其功效是有限的，包括有限的抗某种癌症功效并且当以各种剂量给予时，对受试体有毒性。因此，仍然需要开发其他具有改进功效和低毒性的化学治疗剂。本专利技术简述因此，本专利技术目的之一是提供抗肿瘤剂功效和毒性与紫衫酚和docetaxel相比改进的紫衫烷。通常，这些紫衫烷具有C-10位杂取代的乙酸基(acetate)取代基，C-7位羟基取代基和一些C-3’取代基。因此简单地说，本专利技术提供紫衫烷组合物本身，包含紫衫烷和可药用载体的药物组合物及其给药方法。本专利技术的其他目的和特征部分是显而易见的并且部分在下文中指出。优选实施方案的详述在本专利技术一个实施方案中，本专利技术紫衫烷具有(1)结构 其中R2是酰氧基；R7是羟基；R9是酮基，羟基或酰氧基；R10是杂取代的乙酸基；R14是氢或羟基；X3是取代的或未取代的烷基，链烯基，炔基，苯基或杂环基；X5是-COX10，-COOX10或-CONHX10；X10是烃基，取代的烃基或杂环基；Ac是乙酰基；并且R7，R9和R10独立地具有α或β立体化学构型。在一个实施方案中，R2是酯(R2aC(O)O-)，氨基甲酸酯(R2aR2bNC(O)O-)，碳酸酯(R2aOC(O)O-)，或硫代氨基甲酸酯(R2aSC(O)O-)，其中R2a和R2b独立地为氢，烃基，取代的烃基或杂环基。在优选的实施方案中，R2是酯(R2aC(O)O-)，其中R2a是芳基或杂芳香基，在另一优选的实施方案中，R2是酯(R2aC(O)O-)，其中R2a是取代的或未取代的苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基。在一个特别优选的实施方案中，R2是苯甲酰氧基。尽管在本专利技术一个实施方案中，R9是酮基，但在其他实施方案中，R9可能具有α或β立体化学构型，优选β立体化学构型，并且例如，可以是α-或β-羟基或者α-或β-酰氧基。例如，当R9是酰氧基时，它可以是酯(R9aC(O)O-)，氨基甲酸酯(R9aR9bNC(O)O-)，碳酸酯(R9aOC(O)O-)，或硫代氨基甲酸酯(R9aSC(O)O-)，其中R9a和R9b独立地为氢，烃基，取代的烃基或杂环基。如果R9是酯(R9aC(O)O-)，那么R9a是取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳香基。进一步更优选地，R9是酯(R9aC(O)O-)，其中R9a是取代的或未取代的苯基，取代的或未取代的呋喃基，取代的或未取代的噻吩基或取代的或未取代的吡啶基。在一个实施方案中，R9是(R9aC(O)O-)，其中R9a是甲基，乙基，丙基(直链、支链或环状的)，丁基(直链、支链或环状的)，戊基(直链、支链或环状的)，或己基(直链、支链或环状的)。在另一实施方案中，R9是(R9aC(O)O-)，其中R9a是取代的甲基，取代的乙基，取代的丙基(直链、支链或环状的)，取代的丁基(直链、支链或环状的)，取代的戊基(直链、支链或环状的)，或取代的己基(直链、支链或环状的)，其中所述取代基选自杂环基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，巯基，缩酮，缩醛，酯和醚部分，但不是含磷部分。在一个实施方案中，R10是R10aC(O)O-，其中R10a是杂取代的甲基，所述杂取代的甲基部分缺少位于相对于R10a是取代基的碳原子的β位的碳原子。杂取代的甲基与至少一个杂原子共价结合并且可以具有或不具有氢，杂原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤素原子。杂原子也可被其他原子所取代以形成杂环基、烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、羟基、保护的羟基、氧基、酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，巯基，缩酮，缩醛，酯和醚部分。R10a取代基的实例包括R10aCOO-，其中R10a是氯甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙酰氧基甲基、酰氧基甲基或甲硫基甲基。X3取代基的实例包括取代的或未取代C2-C8烷基，取代的或未取代C2-C8链烯基，取代的或未取代C2-C8炔基，取代的或未取代的包含5或6个环原子的杂芳香基和取代的或未取代的苯基。优选的X3取代基的实例包括取代的或未取代的乙基，丙基，丁基，环丙基，环丁基，环己基，异丁烯基，呋喃基，噻吩基，和吡啶基。X5取代基的实例包括-COX10，-COOX10或-CONHX10，其中X10是取代的或未取代的烷基，链烯基，苯基或杂芳香基。优选的X5取代基的实例包括-COX10，-COOX10或-CONHX10，其中X10是(i)、取代的或未取代C1-C8烷基如取代的或未取代的甲基，乙基，丙基(直链、支链或环状的)，丁基(直链、支链或环状的)，戊基(直链、支链或环状的)或己基(直链、支链或环状的)；(ii)、取代的或未取代C2-C8链烯基如取代的或未取代的乙烯基，丙烯基(直链、支链或环状的)，丁烯基(直链、支链或环状的)，戊烯基(直链、支链或环状的)或己烯基(直链、支链或环状的)；(iii)、取代的或未取代C2-C8炔基如取代的或未取代的乙炔基，丙炔基(直链、或支链)，丁炔基(直链、或支链)，戊炔基(直链、或支链)或己炔基(直链、或支链)；(iv)、取代的或未取代的苯基，或(V)、取代的或未取代的杂芳香基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基，其中所述取代基选自杂环基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，巯基，缩酮，缩醛，酯和醚部分，但不是含磷部分。在本专利技术的一个实施方案中，结构式1的紫衫烷中，X5是-COX10，其中X10是苯基或-COOX10，其中X10是叔丁氧基羰基，并且R10是R10aC(O)O-，其中R10a是烷氧基甲基，优选甲氧基甲基或乙氧基甲基。在本专利技术的另一个实施方案中，结构式1的紫衫烷中，X5是-COX10，其中X10是苯基或-COOX10，其中X10是叔丁氧基羰基，并且R10是R10aC(O)O-，其中R10a是酰氧基甲基，优选乙酰氧基甲基。在本专利技术的另一个实施方案中，结构式1的紫衫烷中，X5是-COX10，其中X10是苯基或-COOX10，其中X10是叔丁氧基羰基，R10是R10aC(O)O-，其中R10a是烷氧基甲基，优选甲氧基甲基或乙氧基甲基，或芳基氧基甲基如苯氧基甲基，并且X3是杂环基。在本专利技术的另一个实施方案中，结构式1的紫衫烷中，X5是-COX10，其中X10是苯基或-COOX10，其中X10是叔丁氧基羰基，并且R10是R10aC(O)O-，其中R10a是酰氧基甲基，优选乙酰氧基甲基，并且X3是杂环基。在本专利技术一个实施方案中，本专利技术紫衫烷具有(2)结构 其中R7是羟基；R10是杂取代的乙酸基；X3是取代的或未取代的烷基，链烯基，炔基，或杂环基，其中烷基包含至少本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下列结构式的紫衫烷：＊＊＊其中Ｒ↓［２］是酰氧基；Ｒ↓［７］是羟基；Ｒ↓［９］是酮基，羟基或酰氧基；Ｒ↓［１０］是杂取代的乙酸基；Ｒ↓［１４］是氢或羟基；Ｘ↓［３］是取代的或未取代的烷基，链烯基，炔基，苯 基或杂环基；Ｘ↓［５］是－ＣＯＸ↓［１０］，－ＣＯＯＸ↓［１０］或－ＣＯＮＨＸ↓［１０］；Ｘ↓［１０］是烃基，取代的烃基或杂环基；并且Ａｃ是乙酰基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RA霍尔顿，
申请(专利权)人：佛罗里达州立大学研究基金有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]