2-丙基戊酰胺和2-丙基戊烯酰胺衍生物及作抗惊厥药用制造技术

本发明专利技术提供了结构为式（Ｉ）的化合物，其中Ａ是Ｘ或Ｙ，Ｘ是（ａ）、Ｙ是（ｂ）、Ｒ＃－［１］、Ｒ＃－［２］、Ｒ＃－［３］、Ｒ＃－［４］和Ｒ＃－［５］各自独立地是氢、Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷基、芳烷基或芳基，ｎ是０、１、２或３；本发明专利技术还提供了一种含２－丙戊烯酸部分的化合物，合有这些化合物的药物组合物，以及使用它们来有效地治疗癫痫及其它神经性疾病的方法。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的背景本专利技术涉及2-丙基戊酸(丙戊酸，以后称为VPA)和2-丙基-2-戊烯酸的新衍生物，它们的制备和作为抗癫痫药的应用。VPA及其碱金属盐是治疗癫痫发作及惊厥的诸多药物中的主要药物。但是，约25％的癫痫患者对目前的治疗没有反应。另外，VPA本身有相当大的有害作用，包括肝毒害性和产生畸形。参见T.A.Baille和A.W.Rettenmeier在“Antiepileptic Drugs”(R.H.Levy，F.E.Dreifuss，R.H.Mattson，B.S.Meldrum和J.K.Penry.编，Raven Press，New York，1989)第601-619页。获得改进的抗癫痫药的一种方法是制备VPA及其类似物的伯酰胺衍生物。参见M.Bialer，Clin.Pharmacokinet，20114-122(1991)；M.Bialer，A.Haj-Yehia，N.Barzaghi，F.Pisani和E.Perucca，Eur.J.Clin.Pharmacol.，289-291(1990)；A.Haj-Yehia和M.Bialer，J.Pharm.Sci.79719-724(1990)。虽然R.Roncucci等在美国专利4,639,468(1987年1月27日公布)中公开了某些甘氨酰胺衍生物，但是这些化合物一般未被允许临床应用。因此，工艺上仍然急需研制效力改进、治疗剂量与神经中毒剂量之间有较大差值的抗惊厥药。与VPA和2-烯-VPA有关的甘氨酰胺已由Grannemax等作为VPA的次要代谢产物公开(Xenobiotica，14，375，1984)。但是，对质谱数据的检查表明，这些化合物实际上是VPA和2-烯-VPA甘氨酸，不会是其中的甘氨酸氮原子与VPA或2-烯-VPA的羰基相连的甘氨酰胺共轭物。虽然，Granneman等说明这些化合物是甘氨酸共轭物，但是他们错误地将它们称作VPA和2-烯-VPA甘氨酰胺，而不是VPA和2-烯-VPA甘氨酸；后一名称是与Granneman等报导的制备方法和质谱数据相一致的。本专利技术提供了以下通式II的一种化合物 其中A是X或Y，X包括 Y包括 R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、一个C1-C6烷基、一个芳烷基或一个芳基；n是0、1、2或3。本专利技术提供了药物组合物，该组合物中含有治疗上有效数量的一种通式I或II的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。本专利技术提供了治疗癫痫、情感性精神病、识别障碍、神经变性病、运动障碍、神经中毒性损伤，减缓癫痫患者的惊厥发作，治疗中风或脑局部缺血的各种方法，其中包括使患者服用有效数量的通式I或II的化合物。附图说明图1说明了用所示药物治疗28天的小鼠在被动回避试验中的表现，每日的口服剂量如下化合物1，200mg/kg；VPA，500mg/kg。试验是在药物治疗后第10天进行的。等待时间(秒)表示进入暗室的响应时间。最大等待时间为300秒。等待期长说明表现改善。横线代表平均标准偏差(SEM)。图2说明了用所示药物治疗28天的小鼠在主动回避试验中的表现，每日的口服剂量如下化合物1，200mg/kg；VPA，500mg/kg。式验是在开始服药后的第16-17天(期间1)和第22-23天(期间2)进行的。回避分数增加、等待时间减小和横穿次数增加表示表现较好。本专利技术的描叙由VPA在羧基处与氨基酰胺偶合，得到特别高活性和低毒性的化合物。本专利技术提供了下述的通式I的化合物 其中A是X或Y，X包括 Y包括 R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、一个C1-C6烷基、一个芳烷基或一个芳基；和n是0、1、2或3。在一项实施例中，A是Y，R4是氢。在另一项实施例中，本专利技术提供了上述的式I化合物，其中的C1-C6烷基是一个直链烷基。在另一实施方案中，本专利技术提供了上述的式I化合物，其中C1-C6烷基是支链烷基。在又一实施方案中，本专利技术提供了上述的式I的化合物，其中的芳烷基是苄基、烷基苄基、羟基苄基、烷氧基羰基苄基、芳氧基羰基苄基、羧基苄基、硝基苄基、氰苄基或卤苄基。在另一实施方案中，本专利技术提供了式I的化合物，其中芳基是苯基、荼基、蒽基、吡啶基、引哚基、呋喃基、烷基苯基、羟苯基、烷氧基羰基苯基、芳氧基羰基苯基、硝基苯基、氰苯基、卤苯基、巯苯基或氨基苯基。在优选的实施方案中，本专利技术的化合物的实例包括N-(2-正丙基戊酰)甘氨酰胺；N-(2-正丙基戊酰)-N-甲基-甘氨酰胺；N-(2-正丙基戊酰)甘氨酸-N′-甲基酰胺；N-(2-正丙基戊酰)甘氨酸-N′-丁基酰胺；N-(2-正丙基戊酰)亮氨酰胺；N-(2-正丙基戊酰)丙氨酸-N′-苄基酰胺；N-(2-正丙基戊酰)丙氨酰胺N-(2-正丙基戊酰)-2-苯基甘氨酰胺；N-(2-正丙基戊酰)-4-氨基丁酰胺；N-(2-正丙基戊酰)-β-丙氨酰胺；N-(2-正丙基戊酰)苏氨酰胺；N-(2-正丙基戊酰)甘氨酸-N，N′-二甲基酰胺；和N-(2-正丙基戊酰)氨基乙腈。另外，显示出高活性和低毒性的通式II的新化合物与通式I化合物相似，只是在2位上有一个双健。因此，本专利技术提供了以下的通式II的化合物 其中A是X或Y，X包括 Y包括 R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、C1-C6烷基、芳烷基或芳基；和n是0、1、2或3。在一项实施方案中，A是Y，R4是氢。在另一实施方案中，本专利技术提供了上述的式II的化合物，其中C1-C6烷基是直链烷基。在又一实施方案中，本专利技术提供了上述的式II化合物，其中C1-C6烷基是支链的烷基。在另一实施方案中，本专利技术提供了上述的式II化合物。其中芳烷基是苄基、烷基苄基、羟基苄基、烷氧基羰基苄基、芳氧基羰基苄基、羧基苄基、硝基苄基、氰苄基或卤苄基。在又一实施方案中，本专利技术提供了上述的式II的化合物，其中芳基是苯基、萘基、蒽基、吡啶基、吲哚基、呋喃基、烷基苯基、羟基苯基、烷氧基羰基苯基、芳氧基羰基苯基、硝基苯基、氰苯基、卤苯基、巯苯基或氨基苯基。在优选的实施方案中，本专利技术化合物的实例包括N-(2-正丙基戊-2-烯酰)甘氨酰胺；N-(2-正丙基戊-2-烯酰)丙氨酰胺；和N-(2-正丙基戊-2-烯酰)甘氨酸-N′-甲基酰胺。本专利技术还提供了一种药物组合物，该组合物中含有治疗上有效数量的上述任何一种化合物或其药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的载体。本专利技术提供了一种药物组合物，其中治疗上有效的数量是从约10到约500mg。本专利技术包括一种上述的药物组合物，其中的载体是固体，该组合物是片剂。本专利技术还包括一种上述的药物组合物，其中的载体是凝胶，该组合物是栓剂。本专利技术还包括一种上述的药物组合物，其中的载体是液体，该组合物是溶液。本专利技术提供了一种治疗癫痫患者的方法，包括使患者服用对治疗该患者的癫痫有效的一定数量的本专利技术化合物。本专利技术还提供了一种治疗情感性精神病患者的方法，包括使患者服用对治疗该患者的情感性精神病有效的一定数量的本专利技术化合物。本专利技术还提供了一种治疗识别障碍患者的方法，包括使患者服用对治疗该患者的识别障碍有效的一定数量的本专利技术化合物。本专利技术还提供了一种治疗神经变性病患者的方法，包括使患者服用对治疗该患者的神经变性病有效的一定数量的本专利技术化合物。本专利技术还提供本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构如下的化合物：＊＊＊其中Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各自独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、芳烷基或芳基；和ｎ是０、１、２或３。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M比亚勒，S哈达德，J赫齐格，J施特林，D伦纳，M希尔万，
申请(专利权)人：耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]