用于治疗眼压过高和青光眼的组合物制造技术

公开了通过用前列腺素相关化合物长期治疗来治疗眼压过高和青光眼，以消除或减少潜在的虹膜色素沉着。也公开了可用于治疗的组合物、所述前列腺素相关化合物在生产所述组合物方面的应用。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及人类患者眼内压的长期治疗和预防性处理。此外，本专利技术涉及可用于所述治疗和处理的组合物。再者，本专利技术涉及应用具体化合物生产所述药用组合物。更具体地讲，本专利技术涉及通过定期眼部局部应用前列腺素相关化合物长期处理人类患者眼压过高或青光眼，而不引起虹膜色素沉着，或者引起相对最小的色素沉着。前列腺素(在下文称为PG)是一类有机羧酸的成员，它们包含在人类和大多数其它动物的组织或器官中，并且表现出各种各样的生理活性。在自然界中发现的PG(原始PG)一般具有式(A)中所示的前列腺烷酸骨架(α链) (ω链)另一方面，原始PG的某些合成类似物具有经修饰的骨架。根据5元环部分的结构，所述原始PG分为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI和PGJ，根据碳链部分不饱和键的数目和位置，可以进一步分为以下三种类型下标113，14-不饱和-15-OH下标25，6-和13，14-二不饱和-15-OH下标35，6-、13，14-和17，18-三不饱和-15-OH。此外，根据9位羟基的构型，PGF分为α型(所述羟基具有α-构型)和β型(所述羟基具有β-构型)。另外，某些15-酮基(即在15位没有羟基，而是具有一个氧代基)前列腺素和13，14-二氢-15-酮基-前列腺素已知是原始PG体内代谢期间通过酶促反应天然产生的物质。15-酮基PG已经公开于例如EP-A-0281239、EP-A-0281480、EP-A-0289349、EP-A-0453127和EP-A-0690049。这些所引用的文献通过引用结合到本文中。目前，拉坦前列素在美国是市售的，用作局部降眼压药和抗青光眼药。在化学上，拉坦前列素为13，14-二氢-17-苯基-18，19，20-三去甲PGF2α异丙酯。拉坦前列素的一个副作用是在约10％或更多的用拉坦前列素治疗约3个月或更长时间以治疗眼内压升高的人类患者中发现的虹膜褐色色素沉着。拉坦前列素对FP受体具有基本上特异性的结合亲和性。Selen等报道了PGF2α-IE、PGE2-IE和拉坦前列素在猕猴中诱发的虹膜色素沉着增加(Survey of Ophthalmology，41，增刊2，S125-S128(1997))。(“IE”是指异丙酯。)乌诺前列酮异丙酯眼用溶液(Rescula)在欧洲和美国以外已经市售，用于局部应用以治疗眼压过高和青光眼。乌诺前列酮异丙酯是一种docosanoid，即13，14-二氢-15-酮基-20-乙基PGF2α异丙酯。就专利技术人所知，在本申请申请日之前一年多，Resucla在市场上尚未由白种人使用，以通过一日至少一次定期局部应用于眼部达至少6个月的时间，治疗眼压过高或青光眼。已经发表了关于使用乌诺前列酮异丙酯的长期猴子试验没有虹膜色素沉着的初步结果。Resucla表现出基本上没有FP受体的刺激活性。15-酮基-拉坦前列素(13，14-二氢-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲PGF2α异丙酯)是一种有前途的用作局部降眼压药的候选物。在U.S.5,321,128中报告了其应用的短期研究。本专利技术也提供适合于通过定期眼部局部给药长期治疗和预防性处理人类患者眼压过高和青光眼的组合物，所述组合物包含一种前列腺素相关化合物作为有效成分。本专利技术也提供前列腺素相关化合物在生产适用于通过定期眼部局部给药长期治疗和预防性处理人类患者眼压过高和青光眼的药用组合物方面的用途。按照本专利技术，术语“前列腺素相关化合物”(在下文称为“PG相关化合物”)包括具有前列腺烷酸基础结构的化合物的任何衍生物或类似物(包括取代衍生物)，而与所述5元环的构型、α链或ω链中双键数目、是否存在羟基和氧代基或任何其它取代基、或任何其它修饰无关。本文所用的PG相关化合物的命名法基于以上式(A)中所示的前列腺烷酸骨架的编号体系。式(A)显示了具有20个碳原子的基本骨架，但本专利技术的PG相关化合物不限于具有20个碳原子骨架的那些PG相关化合物。在式(A)中，构成所述PG化合物基本骨架的碳原子编号始于羧酸(编号1)，α链中的碳原子朝5元环方向编号为2-7，所述环中的碳原子编号为8-12，ω链中的碳原子编号为13-20。当α链中碳原子数减少时，则所述编号从2位开始按顺序缺失；而当α链中碳原子数增加时，化合物以在2位取代羧基(C-1)具有相应取代基的取代化合物命名。同样，当ω链中碳原子数减少时，则所述编号从20位开始顺序缺失；而当ω链中碳原子数增加时，则20位以外的碳原子命名为取代基。除非另有说明，所述化合物的立体化学与以上式(A)的立体化学相同。一般而言，术语PGD、PGE和PGF中的每个代表在9位和/或11位具有羟基的PG化合物，但在本说明书中，这些术语也包括在9位和/或11位具有除羟基以外的其它取代基的那些PG相关化合物。这类化合物称为9-脱羟基-9-取代的-PG化合物或11-脱羟基-11-取代的PG化合物。不具有所述羟基而具有氢的PG化合物简称为9-脱羟基或11-脱羟基化合物。如上所述，所述PG相关化合物的命名法基于前列腺烷酸骨架。然而，在所述化合物具有与前列腺素相似的部分构造的情况下，可以使用缩写“PG”。因此，α链延伸两个碳原子(亦即在α链中具有9个碳原子)的PG化合物命名为2-脱羧-2-(2-羧乙基)-PG化合物。同样，在在α链中具有11个碳原子的PG化合物命名为2-脱羧-2-(4-羧丁基)-PG化合物，而在ω链中具有10个碳原子的PG化合物命名为20-乙基-PG化合物。然而，这些化合物也可以依照IUPAC命名法命名。本专利技术所用的PG相关化合物可以包括任何PG衍生物或类似物。因此，例如，在13-14位具有一个双键和在15位具有一个羟基的的PG1化合物，在5-6位具有另一个双键的PG2化合物，在17-18位具有再一个双键的PG3化合物，在15位没有羟基而具有一个氧代基的15-酮基-PG化合物，在15位没有羟基而具有一个氢原子的15-脱羟基-PG化合物，或在每种类型的化合物中13-14位的双键是一个单键的相应13，14-二氢-PG化合物，或在每种类型的化合物中13-14位的双键是一个叁键的相应13，14-二脱氢-PG化合物。此外，取代化合物和衍生物的实例包括其中上述化合物的α链中的末端羧基是酯、醚、酰胺、其药学上可接受的盐的化合物；其中α链或ω链中的碳原子数减少或增加的化合物；在α链或ω链上具有侧链(例如1-3个碳原子)的化合物；在所述5元环上具有例如羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基和氧代基的取代基或双键的化合物；在α链上具有取代基例如卤素、氧代基、芳基和杂环基的化合物；在ω链上具有取代基例如卤素、氧代基、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂环氧基的化合物；和在与正常前列腺烷酸的长度相比较短、相同或较长的ω链的末端具有取代基例如低级烷氧基、低级链烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂环氧基的化合物。在优选实施方案中，所述人类患者是白种人患者。在优选实施方案中，所述定期给药是一日至少一次，给予至少6个月。在本专利技术的另一优选实施方案中，所给予的化合物是一种docosanoid。在本专利技术的再一优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过眼部局部给予治疗有效量的前列腺素相关化合物长期治疗或预防性处理人类患者眼压过高和青光眼的方法，所述改进是消除或减少由于长期眼部局部应用前列腺素相关化合物而发生的受治疗眼虹膜的潜在色素沉着。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：上野隆司，
申请(专利权)人：苏坎波公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]