用于治疗眼压过高和青光眼的方法技术

公开了一种治疗眼压过高和青光眼的方法，所述方法包括将包含作为有效成分的１５－酮基－前列腺素化合物的滴眼剂以至少２０μｌ／眼的一次给药体积给予需要这样治疗的受治疗者。按照本发明专利技术的方法，令人惊奇地增强所述化合物降低眼内压的效应。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗眼压过高和青光眼的方法，所述方法的特征在于通过将包含作为有效成分的15-酮基-前列腺素化合物的滴眼剂按规定体积或更多地给予眼而治疗眼压过高和青光眼的方法。相关技术作为一种治疗眼病的方法，一个共同的操作规程是把治疗这些疾病有效的药理学有效成分配制到滴眼剂、眼膏剂等等之中，并将这样的制剂局部用于角膜、结膜等上面。所给予的药物在与泪液混合后，大部分则透过角膜而进入到眼中。然而，已知所给予的药物被如此快速地从结膜囊中排出掉，以致于很少量的药物进入到眼中；结果是生物体内该药物的有效利用度很低。通常知道一次给药体积的增加几乎不会增强眼内的药理学功效。用同样的药物浓度，则一次给药体积的增加不会增加角膜前泪膜(precomeal tear film)(PTF)内的药物浓度。例如，当以不同的给药体积(5μl、10μl和20μl)给予实验者0.01％的荧光素溶液、且测量其弯月面(睑边缘)的相应荧光素浓度时，在表观起始浓度方面，没有观测到各种给药体积之间的显著差异。此外，由于该起始浓度不大于所给予荧光素浓度的36-45％，因而揭示出所给予的溶液在与泪液完全混合之前就被快速地从结膜囊中排出掉。而且，当以增加的体积(5μl、10μl、20μl和50μl)给予0.5％的毛果芸香碱滴眼剂时，缩瞳效应往往仅略微增加。在所述缩瞳效应方面，各种给药体积之间没有显著性差异(Makoto Sugaya等，Jpn.J.Ophthalmol.Vol.22127-141，1978)。此外，已有报道，用体积大于20μl的噻吗洛尔滴眼剂，而治疗效果却没有增强(DICP，The Annals of Pharmacotherapy，Vol.24，1990)。前列腺素(在下文称为PG)是有机羧酸类的成员，它们包含在人或其它哺乳动物的组织或器官中，且显示出各式各样的生理学活性。在自然界中发现的前列腺素(原始前列腺素)通常具有如同式(A)中所表示的前列腺烷酸骨架；所述式(A)如下 另一方面，原始前列腺素的某些合成类似物具有修饰的骨架。按照五元环部分的结构，所述原始前列腺素分为前列腺素A、前列腺素B、前列腺素C、前列腺素D、前列腺素E、前列腺素F、前列腺素G、前列腺素H、前列腺素I和前列腺素J；而根据碳链部分上不饱和键的数目和位置，将它们进一步分为下列三种类型下标113，14-不饱和-15-OH，下标25，6-以及13，14-双不饱和-15-OH，下标35，6-、13，14-以及17，18-三不饱和-15-OH。此外，根据9位羟基的构型，前列腺素F分为α型(该羟基呈α-构型)和β型(该羟基呈β-构型)。已经知道前列腺素E1、前列腺素E2和前列腺素E3具有血管舒张、低血压、胃分泌减少、肠道蠕动增加、子宫收缩、利尿、支气管扩张以及抗溃疡方面的活性。已经知道前列腺素F1α、前列腺素F2α和前列腺素F3α具有高血压、血管收缩、肠道蠕动增加、子宫收缩、黄体素体萎缩以及支气管收缩方面的活性。另外，某些15-酮基前列腺素(即在位置15有一个代替羟基的氧代基的那些前列腺素)和13，14-二氢-15-酮基-前列腺素被认为是在原始前列腺素的体内代谢期间由酶促反应天然产生的物质。在USP第5,073,569号、第5,166,174号、第5,221,763号、第5,212,324号和第5,739,161号的说明书中，已公开了15-酮基PG化合物(这些所引用的参考文献通过引用结合到本文中)。此外，已知某些15-酮基(即在位置15有一个代替羟基的氧代基)-前列腺素和13，14-二氢-15-酮基-前列腺素具有降低眼内压的作用，且知道它们对于治疗眼压过高和青光眼是有效的(美国专利第5,001,153号、第5,151,444号、第5,166,178号和第5,212,200号，这些出版物通过引用结合到本文中)。然而，尚不了解当以不同的体积给予15-酮基-前列腺素化合物时，所述15-酮基-前列腺素化合物如何影响眼内压(IOP)的降低效应。
技术实现思路
本专利技术人已对15-酮基-前列腺素化合物的生物学活性进行了深入细致的研究，且令人惊奇地发现了一次给药体积的增加将增强降低眼内压的作用且延长眼内压降低效应的保持时间，因而完成了本专利技术。因此，本专利技术涉及一种治疗患有眼压过高和青光眼的受治疗者的方法，所述方法的特征在于通过将包含作为有效成分的15-酮基-前列腺素化合物的滴眼剂按规定体积或更多地给予眼而治疗患有眼压过高和青光眼的受治疗者的方法。本专利技术提供一种治疗眼压过高和青光眼的方法，该方法包括将包含作为有效成分的15-酮基-前列腺素化合物的滴眼剂以至少20μl/眼的一次给药体积给予需要这种治疗的受治疗者。在本专利技术的另一方面，本专利技术提供用于治疗眼压过高和青光眼的、包含15-酮基-前列腺素化合物作为其有效成分的滴眼剂组合物，所述滴眼剂组合物是以至少20μl/眼的一次给药体积给予需要这种治疗的受治疗者。在本专利技术的又一方面，本专利技术提供15-酮基-前列腺素化合物在生产一种用于治疗眼压过高和青光眼的滴眼剂组合物中的用途，其中将所述滴眼剂组合物以至少20μl/眼的一次给药体积给予需要这种治疗的受治疗者。附图简述附图说明图1表示异丙基乌诺前列酮滴眼剂对白化病兔(n＝8)眼内压(ΔIOPmmHg)的影响。图2表示马来酸噻吗洛尔滴眼剂对白化病兔(n＝8)眼内压(ΔIOPmmHg)的影响。专利技术详述在本专利技术中，“15-酮基-前列腺素化合物”(在下文称为“15-酮基-PG化合物”)可包括在前列腺烷酸骨架15-位有一个代替羟基的氧代基的化合物的任何衍生物或类似物(包括取代衍生物)，而与五元环的构型、双键的数目、取代基的存在与否、或者α链或ω链中的其它任何修饰无关。本文所用的15-酮基-PG化合物的命名法基于以上式(A)中所示的前列腺烷酸骨架的编号体系。式(A)显示了具有C-20个碳原子的基本骨架，但本专利技术的15-酮基-PG化合物不限于具有20个碳原子的那些化合物。在式(A)中，构成所述PG化合物基本骨架的碳原子编号始于羧酸(编号1)，α链中的碳原子朝五元环方向编号为2-7，所述环中的碳原子编号为8-12，ω链中的碳原子编号为13-20。当α链中碳原子数减少时，则所述编号从2位开始按顺序缺失；而当α链中碳原子数增加时，化合物以在2位取代羧基(C-1)具有相应取代基的取代化合物命名。同样，当ω链中碳原子数减少时，则所述编号从20位开始顺序缺失；而当ω链中碳原子数增加时，则20位以外的碳原子命名为取代基。除非另有说明，所述化合物的立体化学与以上式(A)的立体化学相同。一般而言，术语PGD、PGE和PGF中的每个代表在9位和/或11位具有羟基的PG化合物，但在本说明书中，这些术语也包括在9位和/或11位具有除羟基以外的取代基的那些PG化合物。这类化合物称为9-脱羟基-9-取代的-PG化合物或11-脱羟基-11-取代的-PG化合物。不具有所述羟基而具有氢的PG化合物简称为9-脱羟基化合物或11-脱羟基化合物。如上所述，15-酮基-前列腺素化合物的命名法基于前列腺烷酸骨架。然而，在所述化合物具有与前列腺素相似的部分构造的情况下，可以使用缩写“PG”。因此，α链延伸两个碳原子(亦即在α链中具有9个碳原子)的PG化合物命名本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗眼压过高和青光眼的方法，所述方法包括将包含作为有效成分的１５－酮基－前列腺素化合物的滴眼剂以至少２０μｌ／眼的一次给药体积给予需要这种治疗的受治疗者。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：上野隆司，
申请(专利权)人：苏坎波公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]