治疗眼压过高和青光眼的方法和组合物技术

一种治疗眼压过高和青光眼的方法，所述方法包括每天一次给予需要这种治疗的哺乳动物患者之眼有效量的ω链末端具有环状结构的１５－酮基－前列腺素化合物。按照所述方法，一次给予所述化合物将在一整天内有效降低患者的眼压。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗哺乳动物患者眼压过高和青光眼的方法。本专利技术还提供了用于所述治疗的组合物。
技术介绍
前列腺素(在下文称之为PG)是有机羧酸类的成员，它们被包含于人或其它哺乳动物的组织或器官中，且显示出各式各样的生理学活性。在自然界中发现的前列腺素(原始前列腺素)通常具有如同式(A)所表示的前列腺烷酸骨架；所述式(A)如下(α链) (ω链)另一方面，原始前列腺素的某些合成类似物具有修饰的骨架。按照五元环部分的结构，把原始前列腺素分成前列腺素A类、前列腺素B类、前列腺素C类、前列腺素D类、前列腺素E类、前列腺素F类、前列腺素G类、前列腺素H类、前列腺素I类和前列腺素J类；且根据碳链部分不饱和键的数目和位置，将它们进一步分类到下列三种类型中，所述三种类型即下标113，14-不饱和-15-OH下标25，6-以及13，14-双不饱和-15-OH下标35，6-、13，14-以及17，18-三不饱和-15-OH。此外，根据9位的羟基的构型，前列腺素F分为α型(该羟基呈α-构型)和β型(该羟基呈β-构型)。已经知道PGE1、PGE2和PGE3具有血管舒张、低血压、胃分泌减少、肠道蠕动增加、子宫收缩、利尿、支气管扩张以及抗溃疡方面的活性。已知道PGF1α、PGF2α和PGF3α具有高血压、血管收缩、肠道蠕动增加、子宫收缩、黄体素体萎缩以及支气管缩小方面的活性。PGF2α对FP受体有强亲和力，FP受体为一种PG的受体，具有降低眼压的作用。但是，PGF2α或其酯的眼部给药会造成短暂的眼压(IOP)升高，并且因为如强烈的结膜和虹膜充血、流泪、眼睛粘液、眼睑关闭等副作用，PGF2α不能在临床上应用。“Xalatan”滴眼液为已经投放市场的治疗眼压过高和青光眼的药物组合物，含有拉坦前列素作为有效成分，拉坦前列素为15位为羟基的PG衍生物，即13，14二氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-异丙酯。和PGF2α一样，拉坦前列素对于FP受体有强亲和力，并且通过每天眼部给药一次能够整天降低眼压。某些15-酮基(即在15位用酮基取代了羟基)-PG和13，14-二氢(即13和14位之间为单键)-15-酮基-PG为原始前列腺素的新陈代谢期间由酶促反应天然产生的物质。还已知某些具有降低眼压作用，并且对于治疗眼压过高和青光眼有效的15-酮基-PG化合物(美国专利5,001,153、5,151,444、5,166,178和5,212,200，这些文献都通过引用结合到本文中)。已知15-酮基-PG化合物对于FP受体基本没有亲和力。例如市售的用于治疗眼压过高和青光眼的药物组合物“Rescula”滴眼液，它的有效成分乌诺前列酮异丙酯为15位具有酮基的新陈代谢前列腺素类似物，即13，14-二氢-15-酮基-20-乙基-PGF2α-异丙酯，并且对于FP受体和其它PG受体基本没有亲和力。为了在一整天内降低眼压，一天至少需要给予两次乌诺前列酮异丙酯。由此可认为单独给予15位具有酮基的新陈代谢PG类似物，难以提供整天降低眼压的效果。同时，从产生的副作用来看，本专利技术人已经发现了一种对FP受体和其它PG受体基本上或实际上没有亲和力，在15位上具有酮基的PG化合物，这类化合物不会造成虹膜色素沉着(美国专利申请号20020022644)和基本不会对眼部造成刺激，如结膜充血等(美国临时专利申请号60/308,589)。这些文献通过引用结合到本文中。但是，含有在15位上具有羟基的拉坦前列素的“Xalatan”滴眼液对FP受体有强亲和力，并且对于其它PG受体如EP受体也有强亲和力。因此已有报道“Xalatan”滴眼液在临床应用剂量上存在有疑问的副作用，包括虹膜色素沉着、眼部刺激如结膜充血、球结膜水肿(American Journal of Ophthalmology，2001；131；631-635，Survey of Ophthalmology 1997；41；S105-S110，这些文献通过引用结合到本文中)。因此，为了治疗眼压过高和青光眼，需要开发出一种能够有效降低患者眼压，并且通过每天一次给药保持一整天眼压较低，并且基本没有副作用或者减少了副作用的药物组合物。专利技术公开本专利技术人已对15-酮基-前列腺素化合物的生物活性做了深入细致的研究，发现通过每天对哺乳动物患者眼部局部给予在ω链末端具有环状结构的15-酮基-前列腺素化合物一次，可在一整天内有效地降低眼压，由此完成本专利技术。因此，本专利技术涉及治疗眼压过高和青光眼的方法，所述方法包括每天给予需要治疗的哺乳动物患者有效量的ω链末端具有环状结构的15-酮基-前列腺素化合物。本专利技术还涉及用于治疗哺乳动物患者眼压过高和青光眼的眼药组合物，所述组合物包含有效量的ω链末端具有环状结构的15-酮基-前列腺素化合物，其中每天对患者的眼睛给予一次所述组合物。本专利技术还涉及ω链末端具有环状结构的15-酮基-前列腺素化合物在制备用于治疗哺乳动物患者眼压过高和青光眼的眼药组合物中的用途，其中每天对患者的眼睛给予一次所述组合物。在本专利技术中，所述“15-酮基-前列腺素化合物”(在下文称之为“15-酮基-PG化合物”)可包括在前列腺烷酸骨架的15-位上以酮基代替羟基的化合物的衍生物或类似物(包括取代的衍生物)中的任一种；而不考虑该五元环的构型、双键的数目、取代基的存在与否、或者α链或ω链中的其它任何修饰。用于本文的15-酮基-PG化合物的命名则以上式(A)表示的前列腺烷酸的编号系统为基准。用于本专利技术的优选化合物由式(I)表示 其中L、M和N为氢、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基(低级)烷基或酮基，其中L和M中至少一个不是氢，并且所述五元环可有一个或多个双键；A为-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1为饱和或不饱和二价低级或中级脂族烃残基，所述脂族烃残基为未取代或被卤素、烷基、羟基、酮基、芳基或杂环基取代，并且在脂族烃残基中一个或多个碳原子可任选被氧、氮或硫取代；并且 Ra为饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，在其末端被环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代。附图概述附图说明图1显示对正常猴局部施用0.005％的13，14-二氢-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α异丙酯滴眼液和0.005％的13，14-二氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α异丙酯滴眼液对眼压的效果显示了从时间为0开始的眼压变化。与对照试验(Dunnett试验)比较，**p＜0.01，*p＜0.05。图2显示对正常猴子局部施用0.005％的13，14-二氢-15-酮基-18-苯基-19，20-二去甲-PGF2α异丙酯滴眼液对眼压的效果显示了从时间为0开始的眼压的变化(ΔIOP)。图3显示对正常猴子局部施用0.005％的13，14-二氢-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α异丙酯滴眼液对眼压的效果显示了从时间为0开始的眼压的变化(ΔIOP)。本专利技术的优选实施方案上述化合物中的一组特别优选的化合物由式(II)表示 其中L和M为氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基(低级)烷基或酮基，其中L和M中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗眼压过高和青光眼的方法，所述方法包括每天一次给予需要这种治疗的哺乳动物患者之眼有效量的ω链末端具有环状结构的１５－酮基－前列腺素化合物。

【技术特征摘要】
US 2001-8-23 60/314,1101.一种治疗眼压过高和青光眼的方法，所述方法包括每天一次给予需要这种治疗的哺乳动物患者之眼有效量的ω链末端具有环状结构的15-酮基-前列腺素化合物。2.权利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物为下式(I)所示的化合物 其中L、M和N为氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基(低级)烷基或酮基，其中L和M中至少一个不是氢，并且所述五元环可有一个或多个双键；A为-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1为饱和或不饱和二价低级或中级脂族烃残基，所述脂族烃残基为未取代或被卤素、烷基、羟基、酮基、芳基或杂环基取代，并且在脂族烃残基中一个或多个碳原子可任选被氧、氮或硫原子取代；并且Ra为饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，在其末端被环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代。3.权利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-前列腺素化合物。4.权利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素化合物。5.权利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物为13，14-二氢-15-酮基-18-苯基-19，20-二去甲-前列腺素化合物。6.权利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物为13，14-二氢-15-酮基-17-苯氧基-18，19，20-三去甲-前列腺素化合物。7.一种用于治疗哺乳动物患者眼压过高和青光眼的眼药组合物，所述组合物包含有效量的ω链末端具有环状结构的15-酮基-前列腺素化合物，其中每天对患者的眼睛给予一次所述组合物。8.权利要求7的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物为下式(I)所示的化合物 其中L、M和N为氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基(低级)烷基或酮基，其中L和M中至少一个不是氢，并且所述五元环可有一个或多个双键；A为-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1为饱和或不饱和二价低级或中级脂族烃残基，所述脂族烃残基为未取代或被卤素、烷基、羟基、酮基、芳基或杂环基取代，并且在脂族烃残基中一个或...

【专利技术属性】
技术研发人员：上野隆司，
申请(专利权)人：苏坎波公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]